Status immunizacji i bezpieczeństwo szczepionek u włoskich pacjentów z SM

Różne dostępne metody leczenia stwardnienia rozsianego wpływają na układ odpornościowy w różny sposób, a zatem mogą prowadzić do określonych zagrożeń zakaźnych. Podczas gdy terapie immunomodulujące nie mają wpływu na ryzyko infekcji [Cahill 2010; Winkelmann 2016], najnowsze leki o działaniu immunosupresyjnym mogą zwiększać podatność osób z SM na infekcje [Löbermann 2012; Olsson 2014]. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym są rutynowo badani pod kątem utajonych lub aktywnych infekcji przed rozpoczęciem stosowania leków modyfikujących przebieg choroby (DMD). Dla każdej drugiej linii należy ocenić określone czynniki zakaźne [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Inną przyczyną zwiększonej podatności na infekcje u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym jest niepełnosprawność: pacjenci są bardziej narażeni na poważne i śmiertelne infekcje ze względu na związane z SM ograniczenia czynnościowe, takie jak problemy z płucami oraz dysfunkcje pęcherza i jelit [Montgomery 2013; Nelsona 2015]. Ponadto istnieją spójne dowody na to, że zaostrzenia mogą być konsekwencją chorób zakaźnych, takich jak infekcje bakteryjne dróg moczowych, wirusowe choroby układu oddechowego lub zapalenie żołądka i jelit, z dwukrotnym wzrostem ryzyka nawrotu po zakażeniu [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermanna 2012; Williamsona 2015]. W takim przypadku mechanizmy leżące u podstaw nawrotów nie są w pełni poznane [Steelman 2015], ale prawdopodobnie mimikra molekularna i aktywacja osób postronnych odgrywają rolę w tym procesie [Loebermann 2012]. Dlatego ważne jest, aby promować wszelkie strategie profilaktyczne, które mogą zmniejszyć ryzyko zachorowania, takie jak szczepienia.

Szczepienia są głównym sprawdzonym narzędziem pierwotnej profilaktyki poważnych, a czasem zagrażających życiu chorób oraz jednym z najbardziej opłacalnych dostępnych środków zdrowia publicznego.

Istnieją 4 główne rodzaje szczepionek: żywe atenuowane szczepionki, szczepionki inaktywowane, szczepionki podjednostkowe/rekombinowane/polisacharydowe/koniugatowe i szczepionki toksoidowe. Żywe szczepionki są wytwarzane przy użyciu atenuowanej lub osłabionej postaci patogenu. Szczepionki te mają wysoką skuteczność, ale zawierają żywy patogen i stwarzają potencjalne ryzyko infekcji, szczególnie u pacjentów z naturalnym lub nabytym niedoborem odporności. Ponadto zgłaszano obawy dotyczące podawania żywych szczepionek bliskim członkom rodziny pacjentów, ponieważ może istnieć ryzyko, że immunizowana osoba uwolni żywe patogeny [Williamson 2016]. Wręcz przeciwnie, inne rodzaje szczepionek mogą być bezpiecznie stosowane przez osoby z osłabionym układem odpornościowym [www.vaccines.gov].

We Włoszech przed 2017 r. obowiązkowo obowiązywały 4 szczepienia dzieci (przeciw błonicy od 1939 r., polio od 1966 r., tężcowi od 1968 r. i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B od 1991 r.), podczas gdy kilka innych było jedynie zalecanych. Ze względu na niewystarczający poziom szczepień obowiązkowy został niedawno rozszerzony do 10 szczepionek, do których dodano szczepionki przeciwko Haemophilus influenzae typu B, krztuścowi, odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej dla noworodków. Ponadto istnieją inne szczepienia zalecane w różnym wieku, tj. szczepienie przeciwko rotawirusom, zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych B i C, pneumokokom w wieku dziecięcym, wirusowi brodawczaka ludzkiego u młodzieży oraz przeciwko tężcowi, błonicy, krztuścowi, grypie, pneumokokom i półpasiecowi osoby w wieku 65 lat i starsze [www.salute.gov.it].

W populacji stwardnienia rozsianego istnieją pewne obawy dotyczące stosowania szczepionek. Nie jest jasne (przynajmniej w przypadku niektórych szczepionek), czy szczepienia mogą wywoływać chorobę lub zwiększać ryzyko nawrotu z powodu stymulacji układu odpornościowego, podobnie jak same infekcje [Loebermann 2012]. Szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, tężcowi, kleszczowemu zapaleniu mózgu, wirusowi H1N1 i grypie sezonowej są uważane za bezpieczne, nawet jeśli małe grupy pacjentów (z bardzo aktywną postacią stwardnienia rozsianego) zgłaszają zwiększone ryzyko nawrotu po szczepionce przeciw grypie lub H1N1 [ Loebermanna 2012]. Zwiększone ryzyko nawrotów odnotowano także po szczepieniu przeciw żółtej febrze w jednym badaniu przeprowadzonym na bardzo małej kohorcie pacjentów z RR-SM [Farez 2011b]. Z drugiej strony donoszono o ochronnej roli niektórych szczepionek, na przykład szczepionki Bacillus Calmette-Guérin oraz szczepionek przeciwko tężcowi i błonicy [Loebermann 2012]. W przypadku wszystkich innych szczepionek brak jest danych [Mailand 2017].

Ponadto określone DMD mogą zwiększać ryzyko powikłań infekcyjnych po szczepionkach złożonych z żywych atenuowanych mikroorganizmów [wytyczne dotyczące praktyki klinicznej MSC]. Żywe atenuowane szczepionki są uważane za bezpieczne dla pacjentów otrzymujących środek immunomodulujący, taki jak octan glatirameru lub interferon, ale istnieje stosunkowo niewiele danych na temat bezpieczeństwa tych szczepionek dla ostatnio zatwierdzonych leków immunosupresyjnych. Dlatego chorzy leczeni tymi lekami powinni unikać szczepień żywych atenuowanych w trakcie leczenia i przez okres 3 miesięcy po zakończeniu leczenia [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Ponadto pacjenci z SM, u których wystąpił poważny nawrót choroby, powinni opóźnić szczepienie do 4-6 tygodni po zaostrzeniu choroby [National MS Society].

Wreszcie DMD mogą zmniejszać skuteczność szczepień, czyniąc ludzi podatnymi na choroby, jednak opublikowane badania wykazały sprzeczne wyniki [Williamson 2016].

W ciągu ostatnich 20 lat opracowano kilka nowych leków do leczenia stwardnienia rozsianego (MS). Decydujące znaczenie ma zrównoważenie korzyści i ryzyka w niedawnym leczeniu stwardnienia rozsianego. W dobie leków modyfikujących przebieg choroby (DMD), które zmieniają funkcje odpornościowe, reaktywacja lub nabycie de novo chorób zakaźnych nabiera wielkiego znaczenia. Zrozumienie potencjalnych skutków ubocznych tych aktywnych terapii immunologicznych jest kluczowym elementem procesu decyzyjnego przy rozważaniu różnych opcji leczenia. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego konieczna jest znajomość stanu immunizacji pacjentów, w tym odporności wywołanej zarówno naturalnymi infekcjami, jak i szczepieniami. W doborze terapii zalecana jest znajomość podatności na infekcje pacjentów.

Przede wszystkim przy niektórych lekach immunosupresyjnych, a przy innych sugerowana jest ocena stanu uodpornienia przeciwko wirusowi półpaśca, ponieważ reaktywacja tej choroby może być groźna. Szczepionki przeciwko ospie wietrznej i półpaścowi zawierają żywe atenuowane wirusy, dlatego pacjenci z obniżoną odpornością nie powinni być immunizowani tymi szczepionkami [Williamson 2016]. Z tego samego powodu szczepienie przeciwko odrze, śwince i różyczce może być zalecane osobom podatnym, ponieważ patogeny te mogą wywołać poważne powikłania, takie jak zapalenie mózgu i zapalenie płuc. Dlatego u pacjentów, którzy nigdy nie mieli naturalnych infekcji, może być konieczne wzięcie pod uwagę immunizacji tymi żywymi atenuowanymi szczepionkami tuż po rozpoznaniu stwardnienia rozsianego, ze względu na możliwe przyszłe leczenie lekiem immunosupresyjnym.

Ponadto istnieją inne szczepionki przeciwko innym częstym czynnikom zakaźnym, które są zalecane dla populacji ogólnej i dla grup ryzyka: tężec, błonica i krztusiec (które wymagają podania dawki przypominającej co 10 lat dla wszystkich osób), grypa sezonowa, pneumokoki, meningokoki, Haemophilus influenzae typ B (Hib), wirus zapalenia wątroby typu A i B. Zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami zdrowia publicznego co roku należy szczepić wszystkie osoby w starszych grupach wiekowych (zwykle powyżej 65 roku życia) oraz te, które ukończyły 6. Stany medyczne, które mogą stanowić czynnik ryzyka powikłań grypy, obejmują wszelkie sytuacje upośledzające funkcje oddechowe, jak w wielu zaburzeniach neurologicznych, oraz immunosupresję spowodowaną chorobą lub leczeniem [www.ecdc.europa.eu]. Z tych samych powodów zaleca się szczepionkę przeciw pneumokokom, ponieważ u podatnych osób wirus grypy może wywołać infekcję Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. Jeśli chodzi o Hib, osoby z wtórnym niedoborem odporności mogą być narażone na ryzyko rozwoju choroby inwazyjnej w przypadku kontaktu z patogenem [Nix 2012]. W przypadku wybuchu ogniska meningokokowego lub wirusowego zapalenia wątroby typu A lub w przypadku zagrożenia wirusowym zapaleniem wątroby typu B można zaszczepić osoby dorosłe [www.ecdc.europa.eu].

Innym aspektem, który należy wziąć pod uwagę, jest obecność przewlekłego zapalenia wątroby typu B, ponieważ leczenie immunosupresyjne musi być poprzedzone i połączone z podaniem specyficznego leku przeciwretrowirusowego, blokującego syntezę wirusowego DNA [Orlicka 2013].

Pozytywnemu wpływowi na dobro jednostki towarzyszy korzystny wpływ ekonomiczny na zdrowie publiczne. Również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym szczepienie może zmniejszyć obciążenie chorobą, aw konsekwencji koszty społeczne, ponieważ może zmniejszyć liczbę ewentualnych nawrotów lub innych poważnych powikłań [Rutschmann 2002]. Dlatego wiedza o statusie immunizacji może pomóc decydentom i strategiom programowym ocenić potrzebę kampanii szczepień skierowanej do pacjentów z SM.

Pomimo tych rozważań brak jest dostępnych danych na temat częstości występowania pacjentów podatnych na zakażenia, a więc nieszczepionych lub osób nigdy nie narażonych na naturalne zakażenia. Biorąc pod uwagę ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu powikłania infekcyjne związane z lekami immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego, wskazane jest korzystanie ze specjalnych rejestrów i baz danych w celu gromadzenia i oceny danych dotyczących infekcji/bezpieczeństwa szczepionek po zatwierdzeniu leku.

Bezpieczeństwo większości szczepionek u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zostało zbadane tylko częściowo, więc postawiono hipotezę korelacji między szczepieniem a nawrotami stwardnienia rozsianego tylko w przypadku niektórych szczepionek. Jednak wnioski te opierają się na kilku badaniach, w większości przeprowadzonych na małych próbach badawczych. Brak dużej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa szczepień w populacji z SM wyklucza możliwość sformułowania jednoznacznych zaleceń.

Pierwszym celem badania jest zebranie danych historycznych na temat stanu immunizacji, z powodu narażenia w przeszłości na naturalne choroby zakaźne lub szczepionki, w dużej wieloośrodkowej kohorcie pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w odniesieniu do najczęstszych infekcji wirusowych i bakteryjnych, którym można zapobiegać poprzez szczepienia.

Drugim celem jest ocena potencjalnej roli szczepionek stosowanych w wieku dorosłym w określaniu/nasilaniu aktywności zapalnej stwardnienia rozsianego, a także w progresji choroby. W szczególności rozważone zostaną wszelkie szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B, odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, błonicy, krztuścowi, grypie sezonowej, wirusowi półpaśca, bakteriom meningokokowym i pneumokokowym. Oprócz tych chorób zakaźnych, szczepionka przeciw tężcowi zostanie uwzględniona ze względu na duże zainteresowanie tą szczepionką. Aktywność i progresja stwardnienia rozsianego zostaną ocenione, oceniając wystąpienie nawrotu w ciągu 6 miesięcy od szczepienia i stosując roczny wskaźnik nawrotów i jego trend w okresie badania.

PROJEKT BADANIA Projekt jest 3-letnim badaniem obserwacyjnym, retro- i prospektywnym. Cel 1: Wieloośrodkowe, przekrojowe badanie stanu uodpornienia, wynikającego z wcześniejszego narażenia na naturalne choroby zakaźne lub szczepionki, zostanie przeprowadzone w kohorcie pacjentów z SM. Analizy podrzędne będą podzielone według płci, wieku pacjenta w momencie włączenia, czasu trwania choroby od początku klinicznego, niepełnosprawności, obecnych/przeszłych DMD, obszaru geograficznego urodzenia i zamieszkania, rodzaju szczepionki, chorób współistniejących, ze szczególnym uwzględnieniem chorób autoimmunologicznych/immunologicznych i/lub choroby zakaźne. Ośrodki badawcze będą reprezentować 25 ośrodków państw członkowskich z północnych, środkowych i południowych Włoch.

Cel 2: Potencjalna rola szczepionek stosowanych w wieku dorosłym w określaniu/nasilaniu aktywności zapalnej stwardnienia rozsianego, jak również w progresji choroby, zostanie przeprowadzona za pomocą samokontrolnego badania serii przypadków we wszystkich kohortach z SM. „Przypadek” zostanie zdefiniowany jako „narażony”, jeśli co najmniej jeden potwierdzony nawrót wystąpił w okresie ryzyka wynoszącym 2 miesiące i podczas przedłużonego okresu ryzyka wynoszącego 6 miesięcy po podaniu szczepionki; i nie eksponowane w inny sposób [Galeotti 2013].