Stato di immunizzazione e sicurezza dei vaccini nei pazienti italiani con SM

I diversi trattamenti disponibili per la SM influenzano il sistema immunitario in modi distinti e, pertanto, possono portare a specifici rischi infettivi. Considerando che le terapie immunomodulanti non hanno alcun impatto sui rischi di infezione [Cahill 2010; Winkelmann 2016], i farmaci più recenti con attività immunosoppressiva potrebbero aumentare la vulnerabilità delle persone con SM alle infezioni [Löbermann 2012; Olson 2014]. I pazienti con SM vengono regolarmente sottoposti a screening per infezioni latenti o attive prima di iniziare qualsiasi farmaco modificante la malattia (DMD). Agenti infettivi specifici dovrebbero essere valutati per ogni seconda linea [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Un'altra causa di maggiore suscettibilità alle infezioni nei pazienti con SM è la disabilità: i pazienti hanno un rischio maggiore di infezioni gravi e fatali a causa di limitazioni funzionali correlate alla SM come problemi polmonari e disfunzioni della vescica e dell'intestino [Montgomery 2013; Nelson 2015]. Inoltre, ci sono prove consistenti che le riacutizzazioni potrebbero essere una conseguenza di malattie infettive, come infezioni batteriche del tratto urinario, malattie respiratorie virali o gastroenterite, con un aumento di due volte del rischio di recidiva dopo l'infezione [Panitch 1994; Rütschmann 2002; Lobermann 2012; Williamson 2015]. In tal caso, i meccanismi alla base delle ricadute non sono completamente compresi [Steelman 2015], ma probabilmente il mimetismo molecolare e l'attivazione degli astanti giocano un ruolo in questo processo [Loebermann 2012]. Pertanto, è importante promuovere qualsiasi strategia di prevenzione che possa ridurre il rischio di contrarre infezioni, come la vaccinazione.

La vaccinazione è il principale strumento comprovato per la prevenzione primaria di malattie gravi e talvolta pericolose per la vita e una delle misure di sanità pubblica più convenienti disponibili.

Esistono 4 tipi principali di vaccini: vaccini vivi attenuati, vaccini inattivati, vaccini a subunità/ricombinanti/polisaccaridi/coniugati e vaccini toxoidi. I vaccini vivi sono realizzati utilizzando una forma attenuata o indebolita dell'agente patogeno. Questi vaccini hanno un'elevata efficacia ma, poiché contengono un patogeno vivo, presentano un potenziale rischio di infezione, in particolare nei pazienti con immunodeficienza naturale o acquisita. Inoltre, sono state sollevate preoccupazioni sulla somministrazione di vaccini vivi a familiari stretti di pazienti, poiché potrebbe esserci il rischio che individui immunizzati rilascino agenti patogeni vivi [Williamson 2016]. Al contrario, gli altri tipi di vaccini possono essere tranquillamente utilizzati da persone con un sistema immunitario compromesso [www.vaccines.gov].

In Italia, prima del 2017, per i bambini erano obbligatorie 4 vaccinazioni (contro la difterite dal 1939, la poliomielite dal 1966, il tetano dal 1968 e l'epatite B dal 1991), mentre diverse altre erano solo consigliate. A causa di una copertura immunitaria inadeguata, l'obbligo è stato recentemente esteso a 10 vaccini, aggiungendo quelli contro Haemophilus influenzae tipo B, pertosse, morbillo, parotite, rosolia e varicella per i neonati. Inoltre, ci sono altri vaccini raccomandati a diverse età, vale a dire la vaccinazione contro il rotavirus, la meningite B e C, la malattia pneumococcica nell'infanzia, contro il virus del papilloma umano negli adolescenti e contro il tetano, la difterite, la pertosse, l'influenza, la malattia pneumococcica e l'herpes zoster per quelli di età pari o superiore a 65 anni [www.salute.gov.it].

Nella popolazione con SM, ci sono alcune preoccupazioni circa l'utilizzo dei vaccini. Non è chiaro (almeno per alcuni vaccini) se le vaccinazioni possano scatenare la malattia o aumentare il rischio di recidiva dovuto alla stimolazione del sistema immunitario, come le stesse infezioni [Loebermann 2012]. I vaccini contro il virus dell'epatite B, il tetano, l'encefalite da zecche, il virus H1N1 e l'influenza stagionale sono considerati sicuri, anche se piccoli gruppi di pazienti (con una forma molto attiva di SM) riferiscono un aumento del rischio di recidiva dopo il vaccino contro l'influenza o l'H1N1. Lobermann 2012]. Un aumento del rischio di recidive è stato riportato anche dopo l'immunizzazione contro la febbre gialla in un singolo studio condotto su una coorte molto piccola di pazienti con SM-RR [Farez 2011b]. D'altra parte, un ruolo protettivo è segnalato per alcuni vaccini, ad esempio per il vaccino contro il bacillo di Calmette-Guérin, e per i vaccini contro il tetano e la difterite [Loebermann 2012]. Per tutti gli altri vaccini non sono disponibili dati [Mailand 2017].

Inoltre, DMD specifici possono aumentare il rischio di complicanze infettive da vaccini composti da microrganismi vivi attenuati [MSC per linee guida di pratica clinica]. I vaccini vivi attenuati sono considerati sicuri per i pazienti che ricevono un agente immunomodulatore come il glatiramer acetato o l'interferone, ma ci sono relativamente pochi dati sulla sicurezza di questi vaccini per gli agenti immunosoppressori più recentemente approvati. Pertanto, i pazienti trattati con questi farmaci dovrebbero evitare i vaccini vivi attenuati durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Inoltre, i pazienti affetti da SM che presentano una grave ricaduta dovrebbero ritardare la vaccinazione fino a 4-6 settimane dopo la riacutizzazione [Società nazionale per la SM].

Infine, i DMD potrebbero ridurre l'efficacia della vaccinazione lasciando le persone suscettibili alle malattie, tuttavia gli studi pubblicati hanno mostrato risultati contrastanti [Williamson 2016].

Diversi nuovi farmaci sono stati sviluppati per il trattamento della sclerosi multipla (SM) negli ultimi 2 decenni. Il bilanciamento del beneficio e del rischio nella recente gestione del trattamento della SM è decisivo. Nell'era dei farmaci modificanti la malattia (DMD), che alterano la funzione immunitaria, la riattivazione o l'acquisizione de novo di malattie infettive sta acquisendo grande rilevanza. La comprensione dei potenziali effetti avversi di queste terapie immunologiche attive è una parte fondamentale del processo decisionale quando si valutano le diverse opzioni terapeutiche. Di conseguenza, prima di iniziare un trattamento immunosoppressore, è necessario conoscere lo stato di immunizzazione dei pazienti, compresa l'immunità provocata sia da infezioni naturali che da vaccinazioni. La conoscenza della suscettibilità alle infezioni dei pazienti è raccomandata per la scelta terapeutica.

Innanzitutto è obbligatorio per alcuni farmaci immunosoppressori, o suggerito per altri, valutare lo stato di immunizzazione contro il virus dell'herpes zoster, perché la riattivazione di questa malattia potrebbe essere grave. Le vaccinazioni contro la varicella e l'herpes zoster contengono il virus vivo attenuato, quindi i pazienti immunocompromessi non dovrebbero essere immunizzati con questi vaccini [Williamson 2016]. Per lo stesso motivo, l'immunizzazione contro morbillo, parotite e rosolia potrebbe essere raccomandata nei soggetti predisposti perché questi patogeni potrebbero scatenare complicanze gravi, come encefalite e polmonite. Pertanto, nei pazienti che non hanno mai avuto infezioni naturali, potrebbe essere necessario prendere in considerazione l'immunizzazione con questi vaccini vivi attenuati subito dopo la diagnosi di SM, in vista di un possibile futuro trattamento con un farmaco immunosoppressore.

Inoltre, esistono altri vaccini contro altri agenti infettivi frequenti raccomandati per la popolazione generale e per i gruppi a rischio: tetano, difterite e pertosse (che richiedono una dose di richiamo ogni 10 anni per tutte le persone), influenza stagionale, pneumococco, meningococco, Haemophilus influenzae di tipo B (Hib), virus dell'epatite A e B. Secondo le raccomandazioni internazionali sulla salute pubblica, tutti gli individui nei gruppi di età più avanzata (di solito oltre i 65 anni) e quelli dall'età di 6 mesi con una malattia cronica con un rischio aumentato di esiti gravi di complicanze influenzali, devono essere vaccinati ogni anno. Le condizioni mediche che potrebbero rappresentare un fattore di rischio per le complicanze dell'influenza includono qualsiasi situazione che comprometta le funzioni respiratorie, come in molti disturbi neurologici, e l'immunosoppressione dovuta a malattia o trattamento [www.ecdc.europa.eu]. Per gli stessi motivi si raccomanda il vaccino contro lo pneumococco perché, nelle persone predisposte, il virus dell'influenza può scatenare un'infezione da Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. Per quanto riguarda l'Hib, gli individui con un'immunodeficienza secondaria possono essere a rischio di sviluppare una malattia invasiva se esposti al patogeno [Nix 2012]. In caso di focolaio di meningococco o epatite A, o in caso di rischio di epatite B, gli adulti potrebbero essere vaccinati [www.ecdc.europa.eu].

Un altro aspetto da tenere in considerazione è la presenza di infezioni croniche da epatite B, in quanto il trattamento immunosoppressivo deve essere preceduto e accompagnato da uno specifico farmaco antiretrovirale che blocchi la sintesi del DNA virale [Orlicka 2013].

L'effetto positivo sul benessere individuale è accompagnato da un impatto economico favorevole sulla salute pubblica. Anche nei pazienti con SM, la vaccinazione potrebbe ridurre il carico di malattia e di conseguenza il costo sociale, in quanto potrebbe ridurre eventuali ricadute o altre gravi complicanze [Rutschmann 2002]. Pertanto, la conoscenza dello stato dell'immunizzazione potrebbe aiutare i responsabili politici e le strategie del programma a valutare la necessità di una campagna vaccinale mirata ai pazienti affetti da SM.

Nonostante queste considerazioni, non sono disponibili dati sulla prevalenza di pazienti suscettibili alle infezioni, quindi non vaccinati o persone mai esposte a infezioni naturali. Per quanto riguarda le complicanze infettive gravi e potenzialmente pericolose per la vita associate agli agenti immunosoppressori usati per trattare la SM, è consigliabile l'uso di registri e database specifici per raccogliere e valutare i dati sulla sicurezza delle infezioni/vaccini dopo l'approvazione del farmaco.

La sicurezza della maggior parte dei vaccini nei pazienti con SM è stata studiata solo in parte, tanto che solo per alcuni vaccini è stata ipotizzata una correlazione tra vaccinazione e recidive di SM. Tuttavia, queste conclusioni si basano su pochi studi, per lo più condotti su campioni di piccole dimensioni. La mancanza di grandi quantità di dati riguardanti la sicurezza del vaccino nella popolazione con SM preclude la possibilità di offrire raccomandazioni chiare.

Il primo obiettivo dello studio è quello di raccogliere dati storici sullo stato di immunizzazione, a causa della passata esposizione a malattie infettive naturali o vaccini, in un'ampia coorte multicentrica di pazienti affetti da SM per quanto riguarda le più frequenti infezioni virali e batteriche prevenibili da vaccino.

Il secondo obiettivo è valutare il ruolo potenziale dei vaccini utilizzati in età adulta nel determinare/peggiorare l'attività infiammatoria della SM, nonché nella progressione della malattia. In particolare, sarà presa in considerazione l'eventuale vaccinazione contro epatite A e B, morbillo, parotite, rosolia, varicella, difterite, pertosse, influenza stagionale, virus dell'herpes zoster, batteri meningococcici e pneumococcici. Oltre a queste malattie trasmissibili, sarà incluso il vaccino contro il tetano a causa dell'elevata copertura di questa vaccinazione. L'attività e la progressione della SM saranno valutate valutando l'insorgenza di recidive entro 6 mesi dalla vaccinazione e utilizzando il tasso di recidiva annuale e il suo andamento durante il periodo di studio.

PROGETTAZIONE DELLO STUDIO Il progetto è uno studio osservazionale, retrospettivo e prospettico della durata di 3 anni. Obiettivo 1: Sarà condotto uno studio trasversale multicentrico sullo stato di immunizzazione, a causa della passata esposizione a malattie infettive naturali o vaccini, in una coorte di pazienti affetti da SM. Le sotto-analisi saranno stratificate per sesso, età del paziente al momento dell'arruolamento, durata della malattia dall'esordio clinico, disabilità, DMD in corso/pregresse, area geografica di nascita e residenza, tipo di vaccino, comorbilità con particolare riguardo a autoimmune/immunomediata e/o malattie infettive. 25 Centri SM del Nord, Centro e Sud Italia rappresenteranno le sedi di studio.

Obiettivo 2: Il ruolo potenziale dei vaccini utilizzati in età adulta nel determinare/peggiorare l'attività infiammatoria della SM, nonché sulla progressione della malattia sarà condotto mediante uno studio di serie di casi autocontrollato su tutta la coorte di SM. Un "caso" sarà definito "esposto" se si è verificata almeno una recidiva confermata durante il periodo di rischio di 2 mesi e durante il periodo di rischio esteso di 6 mesi dopo la somministrazione del vaccino; e non esposto altrimenti [Galeotti 2013].