Статус иммунизации и безопасность вакцин у итальянских пациентов с рассеянным склерозом

Различные доступные методы лечения рассеянного склероза по-разному влияют на иммунную систему и, следовательно, могут привести к определенным инфекционным рискам. Принимая во внимание, что иммуномодулирующая терапия не влияет на риск инфицирования [Cahill 2010; Winkelmann 2016], новейшие препараты с иммунодепрессантной активностью могут повышать уязвимость лиц с РС к инфекциям [Löbermann 2012; Олссон, 2014]. Пациенты с рассеянным склерозом обычно проходят скрининг на латентные или активные инфекции перед началом приема каких-либо лекарств, модифицирующих заболевание (DMD). Для каждой второй линии следует оценивать специфические инфекционные агенты [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Другой причиной повышенной восприимчивости к инфекциям у пациентов с РС является инвалидность: у пациентов повышен риск серьезных и смертельных инфекций из-за связанных с РС функциональных ограничений, таких как проблемы с легкими, дисфункция мочевого пузыря и кишечника [Montgomery 2013; Нельсон 2015]. Кроме того, существуют убедительные доказательства того, что обострения могут быть следствием инфекционных заболеваний, таких как бактериальные инфекции мочевыводящих путей, вирусные респираторные заболевания или гастроэнтерит, с двукратным увеличением риска рецидива после инфекции [Panitch 1994; Рутчманн 2002; Лоберманн 2012; Уильямсон, 2015]. В таком случае механизмы, лежащие в основе рецидивов, до конца не изучены [Steelman 2015], но, вероятно, роль в этом процессе играют молекулярная мимикрия и активация свидетелей [Loebermann 2012]. Поэтому важно продвигать любую стратегию профилактики, которая может снизить риск заражения инфекциями, например вакцинацию.

Вакцинация является основным проверенным средством первичной профилактики серьезных, а иногда и опасных для жизни заболеваний, а также одной из наиболее экономически эффективных доступных мер общественного здравоохранения.

Существует 4 основных типа вакцин: живые аттенуированные вакцины, инактивированные вакцины, субъединичные/рекомбинантные/полисахаридные/конъюгированные вакцины и анатоксинные вакцины. Живые вакцины производятся с использованием аттенуированной или ослабленной формы возбудителя. Эти вакцины обладают высокой эффективностью, но, содержащие живой возбудитель, имеют потенциальный риск инфицирования, особенно у больных с врожденным или приобретенным иммунодефицитом. Кроме того, были высказаны опасения по поводу введения живых вакцин близким родственникам пациентов, поскольку может существовать риск того, что иммунизированный человек высвободит живые патогены [Williamson 2016]. Напротив, другие типы вакцин могут безопасно использоваться лицами с ослабленной иммунной системой [www.vaccines.gov].

В Италии до 2017 г. 4 прививки были обязательными для детей (против дифтерии с 1939 г., полиомиелита с 1966 г., столбняка с 1968 г. и гепатита В с 1991 г.), тогда как некоторые другие были только рекомендованы. Из-за неадекватного охвата иммунизацией обязательство недавно было расширено до 10 вакцин, к ним были добавлены вакцины против гемофильной палочки типа В, коклюша, кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы для новорожденных. Кроме того, существуют другие рекомендуемые вакцины в разном возрасте, т.е. вакцинация против ротавируса, менингита В и С, пневмококковой инфекции в детском возрасте, против вируса папилломы человека у подростков, а также против столбняка, дифтерии, коклюша, гриппа, пневмококковой инфекции и опоясывающего герпеса для лица в возрасте 65 лет и старше [www.salute.gov.it].

В популяции рассеянного склероза есть некоторые опасения по поводу использования вакцин. Неясно (по крайней мере, для некоторых вакцин), могут ли прививки спровоцировать заболевание или увеличить риск рецидива из-за стимуляции иммунной системы, как и сами инфекции [Loebermann 2012]. Вакцины против вируса гепатита В, столбняка, клещевого энцефалита, вируса H1N1 и сезонного гриппа считаются безопасными, даже если небольшие группы пациентов (с очень активной формой рассеянного склероза) сообщают о повышенном риске рецидива после вакцины против гриппа или H1N1. Леберманн, 2012]. О повышенном риске рецидивов сообщалось также после иммунизации против желтой лихорадки в одном исследовании, проведенном на очень небольшой группе пациентов с РР-РС [Farez 2011b]. С другой стороны, сообщается о защитной роли некоторых вакцин, например вакцины против бациллы Кальметта-Герена, а также вакцин против столбняка и дифтерии [Loebermann 2012]. Для всех других вакцин данные отсутствуют [Mailand 2017].

Более того, определенные DMD могут повышать риск инфекционных осложнений от вакцин, состоящих из живых аттенуированных микроорганизмов [MSC для рекомендаций по клинической практике]. Живые аттенуированные вакцины считаются безопасными для пациентов, получающих иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат или интерферон, но относительно мало данных о безопасности этих вакцин для недавно одобренных иммунодепрессантов. Следовательно, пациентам, получающим эти препараты, следует избегать введения живых аттенуированных вакцин во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения [Cahill 2010; Ореха-Гевара, 2014]. Кроме того, пациентам с РС, у которых наблюдается серьезный рецидив, следует отложить вакцинацию до 4-6 недель после обострения [Национальное общество РС].

Наконец, DMD могут снижать эффективность вакцинации, делая людей восприимчивыми к заболеваниям, однако опубликованные исследования показали противоречивые результаты [Williamson 2016].

За последние два десятилетия было разработано несколько новых препаратов для лечения рассеянного склероза (РС). Баланс пользы и риска в недавнем лечении РС имеет решающее значение. В эпоху лекарств, модифицирующих заболевание (DMD), которые изменяют иммунную функцию, реактивация или приобретение de novo инфекционных заболеваний приобретает большое значение. Понимание потенциальных побочных эффектов этих иммунологических активных методов лечения является ключевой частью процесса принятия решений при взвешивании различных вариантов лечения. Следовательно, до начала иммуносупрессивной терапии необходимо знать иммунизационный статус пациентов, в том числе иммунитет, вызванный как естественными инфекциями, так и прививками. Знание восприимчивости пациентов к инфекциям рекомендуется для терапевтического выбора.

Прежде всего, для некоторых иммунодепрессантов обязательна или рекомендована для других оценка статуса иммунизации против вируса опоясывающего герпеса, поскольку реактивация этого заболевания может быть серьезной. Вакцины против ветряной оспы и опоясывающего герпеса содержат живой аттенуированный вирус, поэтому пациентов с ослабленным иммунитетом не следует иммунизировать этими вакцинами [Williamson 2016]. По той же причине иммунизация против кори, эпидемического паротита и краснухи может быть рекомендована восприимчивым лицам, поскольку эти возбудители могут вызывать серьезные осложнения, такие как энцефалит и пневмония. Следовательно, у пациентов, у которых никогда не было естественных инфекций, может быть необходимо принять во внимание иммунизацию этими живыми аттенуированными вакцинами сразу после постановки диагноза РС с учетом возможного будущего лечения иммунодепрессантами.

Кроме того, существуют другие вакцины против других частых инфекционных агентов, которые рекомендуются для населения в целом и для групп риска: столбняка, дифтерии и коклюша (которые требуют ревакцинации каждые 10 лет для всех лиц), сезонного гриппа, пневмококковой, менингококковой, Haemophilus influenzae типа B (Hib), вирус гепатита А и В. Согласно международным рекомендациям общественного здравоохранения все лица старших возрастных групп (обычно старше 65 лет) и лица в возрасте от 6 месяцев с хроническим заболеванием с повышенным риском тяжелых исходов осложнений гриппа должны проходить ежегодную вакцинацию. Медицинские состояния, которые могут представлять собой фактор риска осложнений гриппа, включают любую ситуацию, нарушающую респираторную функцию, как при многих неврологических расстройствах, а также иммуносупрессию, вызванную заболеванием или лечением [www.ecdc.europa.eu]. По тем же причинам рекомендуется пневмококковая вакцина, поскольку у восприимчивых людей вирус гриппа может вызвать инфекцию Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. Что касается Hib, то люди со вторичным иммунодефицитом могут подвергаться риску развития инвазивного заболевания при контакте с патогеном [Nix 2012]. В случае вспышки менингококковой инфекции или гепатита А или в случае риска гепатита В взрослые могут быть вакцинированы [www.ecdc.europa.eu].

Другим аспектом, который необходимо учитывать, является наличие хронических инфекций гепатита В, поскольку иммуносупрессивное лечение должно предшествовать и сопровождаться специфическим антиретровирусным препаратом, блокирующим синтез вирусной ДНК [Orlicka 2013].

Положительное влияние на индивидуальное благополучие сочетается с благоприятным экономическим воздействием на здоровье населения. Также у пациентов с рассеянным склерозом вакцинация может снизить бремя болезни и, следовательно, социальные издержки, поскольку она может уменьшить возможные рецидивы или другие тяжелые осложнения [Rutschmann 2002]. Таким образом, знание статуса иммунизации может помочь лицам, определяющим политику, и программным стратегиям оценить необходимость кампании вакцинации, направленной на пациентов с РС.

Несмотря на эти соображения, нет доступных данных о распространенности пациентов, восприимчивых к инфекциям, следовательно, непривитых или людей, никогда не подвергавшихся естественным инфекциям. Что касается тяжелых и потенциально опасных для жизни инфекционных осложнений, связанных с иммунодепрессантами, используемыми для лечения РС, рекомендуется использовать специальные реестры и базы данных для сбора и оценки данных об инфекции/безопасности вакцины после утверждения препарата.

Безопасность большинства вакцин у пациентов с рассеянным склерозом исследована лишь частично, поэтому корреляция между вакцинацией и рецидивами рассеянного склероза была выдвинута только для некоторых вакцин. Однако эти выводы основаны на нескольких исследованиях, в основном проведенных на небольших выборках. Отсутствие большого количества данных о безопасности вакцины в популяции РС не позволяет дать четкие рекомендации.

Первая цель исследования - собрать исторические данные о статусе иммунизации из-за прошлого воздействия естественных инфекционных заболеваний или вакцин в большой многоцентровой когорте пациентов с РС в отношении наиболее частых вакциноуправляемых вирусных и бактериальных инфекций.

Вторая цель - оценить потенциальную роль вакцин, используемых во взрослом возрасте, в определении/ухудшении воспалительной активности РС, а также в прогрессировании заболевания. В частности, будет рассмотрена любая вакцинация против гепатита А и В, кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, дифтерии, коклюша, сезонного гриппа, вируса опоясывающего герпеса, менингококковых и пневмококковых бактерий. В дополнение к этим инфекционным заболеваниям будет включена вакцина против столбняка из-за высокого охвата этой вакцинацией. Активность и прогрессирование рассеянного склероза будут оцениваться путем оценки возникновения рецидива в течение 6 месяцев после вакцинации и использования годовой частоты рецидивов и ее тенденции в течение периода исследования.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Проект представляет собой трехлетнее обсервационное, ретро- и проспективное исследование. Цель 1: Многоцентровое перекрестное исследование статуса иммунизации из-за прошлого контакта с естественными инфекционными заболеваниями или вакцинами будет проведено в когорте пациентов с РС. Суб-анализ будет стратифицирован по полу, возрасту пациента на момент регистрации, длительности заболевания с момента клинического начала, инвалидности, текущим/прошлым МДД, географическому району рождения и проживания, типу вакцины, сопутствующим заболеваниям с особым вниманием к аутоиммунным/иммуноопосредованным и/или инфекционные заболевания. 25 центров РС из Северной, Центральной и Южной Италии будут представлять исследовательские центры.

Цель 2: Потенциальная роль вакцин, используемых во взрослом возрасте, в определении/ухудшении воспалительной активности РС, а также в прогрессировании заболевания, будет проводиться посредством исследования серии случаев с самоконтролем во всей когорте РС. «Случай» будет определяться как «зараженный», если хотя бы один подтвержденный рецидив произошел в течение периода риска, составляющего 2 месяца, и в течение расширенного периода риска, составляющего 6 месяцев после введения вакцины; и не раскрывается иным образом [Galeotti 2013].