Estado de imunização e segurança das vacinas em pacientes italianos com EM

Os diferentes tratamentos disponíveis para EM influenciam o sistema imunológico de maneiras distintas e, portanto, podem levar a riscos infecciosos específicos. Considerando que as terapias imunomoduladoras não têm impacto nos riscos de infecção [Cahill 2010; Winkelmann 2016], os medicamentos mais recentes com atividade imunossupressora podem aumentar a vulnerabilidade de pessoas com EM a infecções [Löbermann 2012; Olsson 2014]. Pacientes com EM são rotineiramente rastreados para infecções latentes ou ativas antes de iniciar qualquer medicamento modificador da doença (DMDs). Agentes infecciosos específicos devem ser avaliados para cada segunda linha [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Outra causa de maior suscetibilidade a infecções em pacientes com EM é a incapacidade: os pacientes têm um risco maior de infecções graves e fatais devido a limitações funcionais relacionadas à EM, como problemas pulmonares e disfunções da bexiga e do intestino [Montgomery 2013; Nelson 2015]. Além disso, há evidências consistentes de que as exacerbações podem ser consequência de doenças infecciosas, como infecções bacterianas do trato urinário, doenças respiratórias virais ou gastroenterite, com um risco duas vezes maior de recaída após a infecção [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermann 2012; Williamson 2015]. Nesse caso, os mecanismos subjacentes às recaídas não são totalmente compreendidos [Steelman 2015], mas provavelmente o mimetismo molecular e a ativação do espectador desempenham um papel nesse processo [Loebermann 2012]. Portanto, é importante promover qualquer estratégia de prevenção que possa reduzir o risco de adquirir infecções, como a vacinação.

A vacinação é a principal ferramenta comprovada para a prevenção primária de doenças graves e, às vezes, fatais, e uma das medidas de saúde pública mais econômicas disponíveis.

Existem 4 tipos principais de vacinas: vacinas vivas atenuadas, vacinas inativadas, vacinas subunitárias/recombinantes/polissacarídicas/conjugadas e vacinas toxóides. As vacinas vivas são feitas usando uma forma atenuada ou enfraquecida do patógeno. Estas vacinas têm uma elevada eficácia mas, por conterem um agente patogénico vivo, apresentam um risco potencial de infeção, particularmente em doentes com imunodeficiência natural ou adquirida. Além disso, surgiram preocupações sobre a administração de vacinas vivas a parentes próximos de pacientes, pois pode haver o risco de o indivíduo imunizado liberar os patógenos vivos [Williamson 2016]. Pelo contrário, os outros tipos de vacinas podem ser usados ​​com segurança por pessoas com um sistema imunológico comprometido [www.vaccines.gov].

Na Itália, antes de 2017, 4 vacinas eram obrigatórias para crianças (contra difteria desde 1939, poliomielite desde 1966, tétano desde 1968 e hepatite B desde 1991), enquanto várias outras foram apenas recomendadas. Devido à cobertura vacinal inadequada, a obrigatoriedade foi recentemente estendida para 10 vacinas, acrescentando-se as contra Haemophilus influenzae tipo B, coqueluche, sarampo, caxumba, rubéola e varicela para recém-nascidos. Além disso, existem outras vacinas recomendadas em diferentes idades, como a vacinação contra rotavírus, meningite B e C, doença pneumocócica na infância, contra vírus do papiloma humano em adolescentes e contra tétano, difteria, coqueluche, influenza, doença pneumocócica e herpes zoster para aqueles com 65 anos ou mais [www.salute.gov.it].

Na população de MS, existem algumas preocupações sobre a utilização de vacinas. Não está claro (pelo menos para algumas vacinas) se as vacinas podem desencadear a doença ou aumentar o risco de recaída devido à estimulação do sistema imunológico, como as próprias infecções [Loebermann 2012]. As vacinas contra o vírus da hepatite B, tétano, encefalite transmitida por carrapatos, vírus H1N1 e influenza sazonal são consideradas seguras, mesmo que pequenos grupos de pacientes (com uma forma muito ativa de EM) relatem um risco aumentado de recaída após vacina contra influenza ou H1N1 [ Loebermann 2012]. Um risco aumentado de recaídas também foi relatado após a imunização contra a febre amarela em um único estudo conduzido em uma coorte muito pequena de pacientes com EM-RR [Farez 2011b]. Por outro lado, é relatado um papel protetor para algumas vacinas, por exemplo, para a vacina do bacilo Calmette-Guérin e para as vacinas contra o tétano e a difteria [Loebermann 2012]. Para todas as outras vacinas, não há dados disponíveis [Mailand 2017].

Além disso, DMDs específicos podem aumentar o risco de complicações infecciosas de vacinas compostas por microrganismos vivos atenuados [MSC para diretrizes de prática clínica]. Vacinas vivas atenuadas são consideradas seguras para pacientes que recebem um agente imunomodulador, como acetato de glatiramer ou interferon, mas há relativamente poucos dados sobre a segurança dessas vacinas para os agentes imunossupressores aprovados mais recentemente. Portanto, os pacientes tratados com esses medicamentos devem evitar vacinas vivas atenuadas durante o tratamento e por um período de 3 meses após a descontinuação do tratamento [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Além disso, os pacientes com EM que apresentam uma recaída grave devem adiar a vacinação até 4-6 semanas após a exacerbação [Sociedade Nacional de EM].

Finalmente, os DMDs podem reduzir a eficácia da vacinação, deixando as pessoas suscetíveis a doenças, no entanto, os estudos publicados mostraram resultados conflitantes [Williamson 2016].

Vários novos medicamentos foram desenvolvidos para tratar a esclerose múltipla (EM) nas últimas 2 décadas. Equilibrar benefício e risco no manejo recente do tratamento da EM é decisivo. Na era das drogas modificadoras da doença (DMDs), que alteram a função imune, a reativação ou aquisição de novo de doenças infecciosas vem ganhando grande relevância. A compreensão dos potenciais efeitos adversos dessas terapias ativas imunológicas é uma parte fundamental do processo de tomada de decisão ao ponderar diferentes opções de tratamento. Consequentemente, antes de iniciar um tratamento imunossupressor, é necessário conhecer o estado de imunização dos pacientes, incluindo a imunidade induzida tanto por infecções naturais quanto por vacinas. O conhecimento da suscetibilidade dos pacientes a infecções é recomendado para a escolha terapêutica.

Em primeiro lugar, é obrigatório para alguns imunossupressores, ou sugerido para outros, avaliar o estado de imunização contra o vírus herpes zoster, pois a reativação dessa doença pode ser grave. As vacinas contra varicela e herpes zoster contêm o vírus vivo atenuado, portanto, pacientes imunocomprometidos não devem ser imunizados com essas vacinas [Williamson 2016]. Pela mesma razão, a imunização contra sarampo, caxumba e rubéola poderia ser recomendada em indivíduos suscetíveis, pois esses patógenos podem desencadear complicações graves, como encefalite e pneumonia. Portanto, em pacientes que nunca tiveram infecções naturais, pode ser necessário levar em consideração a imunização com essas vacinas vivas atenuadas logo no início do diagnóstico de EM, tendo em vista um possível tratamento futuro com uma droga imunossupressora.

Além disso, existem outras vacinas contra outros agentes infecciosos frequentes que são recomendadas para a população em geral e para grupos de risco: tétano, difteria e coqueluche (que requerem dose de reforço a cada 10 anos para todas as pessoas), influenza sazonal, pneumocócica, meningocócica, Haemophilus influenzae tipo B (Hib), vírus da hepatite A e B. De acordo com as recomendações internacionais de saúde pública, todos os indivíduos nas faixas etárias mais avançadas (geralmente acima de 65 anos de idade) e aqueles a partir dos 6 meses de idade com uma doença crônica com risco aumentado para desfechos graves de complicações da influenza devem ser vacinados anualmente. As condições médicas que podem representar um fator de risco para complicações da gripe incluem qualquer situação que comprometa as funções respiratórias, como em muitos distúrbios neurológicos, e a imunossupressão devido à doença ou tratamento [www.ecdc.europa.eu]. Pelas mesmas razões, a vacina pneumocócica é recomendada porque, em pessoas suscetíveis, o vírus da gripe pode desencadear uma infecção por Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. Em relação ao Hib, indivíduos com imunodeficiência secundária podem estar em risco de desenvolver doença invasiva se expostos ao patógeno [Nix 2012]. Em caso de surto de meningococo ou hepatite A, ou em caso de risco de hepatite B, os adultos podem ser vacinados [www.ecdc.europa.eu].

Outro aspecto a ter em conta é a presença de infeções crónicas por hepatite B, uma vez que o tratamento imunossupressor deve ser precedido e acompanhado de um antirretroviral específico que bloqueie a síntese de ADN viral [Orlicka 2013].

O efeito positivo no bem-estar individual é associado a um impacto econômico favorável na saúde pública. Também em pacientes com EM, a vacinação pode reduzir a carga da doença e, conseqüentemente, o custo social, pois pode reduzir eventuais recaídas ou outras complicações graves [Rutschmann 2002]. Portanto, o conhecimento do estado de imunização pode ajudar os formuladores de políticas e estratégias de programas a avaliar a necessidade de uma campanha de vacinação direcionada a pacientes com EM.

Apesar dessas considerações, não há dados disponíveis sobre a prevalência de pacientes susceptíveis a infecções, portanto não vacinados ou nunca expostos a infecções naturais. Em relação às complicações infecciosas graves e potencialmente fatais associadas aos agentes imunossupressores usados ​​para tratar a EM, é aconselhável o uso de registros e bancos de dados específicos para coletar e avaliar dados de segurança da infecção/vacina após a aprovação do medicamento.

A segurança da maioria das vacinas em pacientes com esclerose múltipla foi apenas parcialmente investigada, de modo que uma correlação entre vacinação e recaídas de esclerose múltipla foi hipotetizada apenas para algumas vacinas. No entanto, essas conclusões são baseadas em poucos estudos, principalmente realizados em pequenos tamanhos de amostra de estudo. A falta de grandes quantidades de dados sobre a segurança da vacina na população de EM impede a possibilidade de oferecer recomendações claras.

O primeiro objetivo do estudo é coletar dados históricos sobre o estado de imunização, devido à exposição passada a doenças infecciosas naturais ou vacinas, em uma grande coorte multicêntrica de pacientes com EM em relação às infecções virais e bacterianas evitáveis ​​por vacinação mais frequentes.

O segundo objetivo é avaliar o papel potencial das vacinas usadas na idade adulta na determinação/agravamento da atividade inflamatória da EM, bem como na progressão da doença. Em particular, qualquer vacinação contra hepatite A e B, sarampo, caxumba, rubéola, varicela, difteria, coqueluche, influenza sazonal, vírus herpes zoster, bactérias meningocócicas e pneumocócicas será considerada. Além dessas doenças transmissíveis, a vacina antitetânica será incluída devido à alta cobertura dessa vacinação. A atividade e progressão da EM serão avaliadas avaliando a ocorrência de recaída dentro de 6 meses a partir da vacinação e usando a taxa anual de recaída e sua tendência durante o período do estudo.

DESENHO DO ESTUDO O projeto é um estudo observacional, retro e prospectivo de 3 anos. Objetivo 1: Será realizado um estudo transversal multicêntrico sobre o estado de imunização, devido à exposição passada a doenças infecciosas naturais ou vacinas, em uma coorte de pacientes com EM. As sub-análises serão estratificadas por sexo, idade do paciente no momento da inscrição, duração da doença desde o início clínico, deficiência, DMDs atuais/passadas, área geográfica de nascimento e residência, tipo de vacina, comorbidade com especial atenção para autoimune/imune mediada e/ou doenças infecciosas. 25 Centros de EM do norte, centro e sul da Itália representarão os locais de estudo.

Objetivo 2: O papel potencial das vacinas usadas na idade adulta na determinação/agravamento da atividade inflamatória da EM, bem como na progressão da doença, será conduzido por meio de um estudo de série de casos autocontrolado em toda a coorte de EM. Um 'caso' será definido como 'exposto' se pelo menos uma recidiva confirmada ocorrer durante o período de risco de 2 meses e durante o período de risco estendido de 6 meses após a administração da vacina; e não exposto de outra forma [Galeotti 2013].