Italian MS-potilaiden immunisoinnin tila ja rokotteiden turvallisuus

MS-tautiin saatavilla olevat erilaiset hoidot vaikuttavat immuunijärjestelmään eri tavoin ja voivat siksi johtaa tiettyihin tartuntariskeihin. ottaa huomioon, että immunomoduloivat hoidot eivät vaikuta infektioriskeihin [Cahill 2010; Winkelmann 2016], uusimmat immunosuppressiivisesti vaikuttavat lääkkeet voivat lisätä MS-potilaiden alttiutta infektioille [Löbermann 2012; Olsson 2014]. MS-potilaat seulotaan rutiininomaisesti piilevien tai aktiivisten infektioiden varalta ennen minkään sairautta modifioivien lääkkeiden (DMD) aloittamista. Tietyt tartunnanaiheuttajat tulisi arvioida jokaiselle toiselle riville [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Toinen syy MS-potilaiden lisääntyneeseen infektioherkkyyteen on vamma: potilailla on suurempi riski saada vakavia ja kuolemaan johtavia infektioita MS-tautiin liittyvien toimintarajoitusten, kuten keuhko-ongelmien sekä virtsarakon ja suoliston toimintahäiriöiden, vuoksi [Montgomery 2013; Nelson 2015]. Lisäksi on johdonmukaista näyttöä siitä, että pahenemisvaiheet voivat olla seurausta tartuntataudeista, kuten virtsateiden bakteeri-infektioista, virusperäisistä hengitystiesairauksista tai maha-suolitulehduksesta, mikä kaksinkertaistaa uusiutumisen riskin infektion jälkeen [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Löbermann 2012; Williamson 2015]. Siinä tapauksessa relapsien taustalla olevia mekanismeja ei täysin ymmärretä [Steelman 2015], mutta luultavasti molekyylimimikrillä ja sivustakatsojan aktivaatiolla on rooli tässä prosessissa [Loebermann 2012]. Siksi on tärkeää edistää kaikkia ennaltaehkäiseviä strategioita, jotka voivat vähentää infektioiden saamisen riskiä, ​​kuten rokotuksia.

Rokotus on tärkein todistettu väline vakavien ja joskus hengenvaarallisten sairauksien primaarisessa ehkäisyssä ja yksi kustannustehokkaimmista saatavilla olevista kansanterveystoimenpiteistä.

Rokotteita on neljää päätyyppiä: elävät heikennetyt rokotteet, inaktivoidut rokotteet, alayksikkö/rekombinantti/polysakkaridi/konjugaattirokotteet ja toksoidirokotteet. Elävät rokotteet valmistetaan käyttämällä taudinaiheuttajan heikennettyä tai heikennettyä muotoa. Nämä rokotteet ovat tehokkaita, mutta elävän taudinaiheuttajan sisältämänä niillä on mahdollinen infektioriski, erityisesti potilailla, joilla on luonnollinen tai hankittu immuunipuutos. Lisäksi on herännyt huolta elävien rokotteiden antamisesta potilaiden läheisille perheenjäsenille, koska voi olla vaara, että immunisoitu yksilö vapauttaa eläviä patogeenejä [Williamson 2016]. Päinvastoin, muun tyyppisiä rokotteita voivat turvallisesti käyttää henkilöt, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt [www.vaccines.gov].

Italiassa oli ennen vuotta 2017 lapsille pakollinen neljä rokotusta (kurkkumätä vastaan ​​vuodesta 1939, polio vuodesta 1966, tetanus vuodesta 1968 ja hepatiitti B vuodesta 1991), kun taas useita muita rokotuksia vain suositeltiin. Puutteellisen rokotuskattavuuden vuoksi velvollisuus laajeni hiljattain 10 rokotteeseen, johon lisättiin vastasyntyneiden Haemophilus influenzae tyypin B, hinkuyskä, tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko ja vesirokko. Lisäksi eri ikäisille suositellaan muita rokotteita, eli rokotus rotavirusta, aivokalvontulehdus B ja C, pneumokokkitautia vastaan ​​lapsuudessa, ihmisen papilloomavirusta vastaan ​​nuorilla sekä tetanusta, kurkkumätä, pertussista, influenssaa, pneumokokkitautia ja herpes zosteria vastaan 65-vuotiaat ja sitä vanhemmat [www.salute.gov.it].

MS-potilailla on jonkin verran huolta rokotteiden käytöstä. On epäselvää (ainakin joidenkin rokotteiden osalta), voivatko rokotukset laukaista taudin tai lisätä uusiutumisen riskiä immuunijärjestelmän stimulaation vuoksi, kuten itse infektiot [Loebermann 2012]. Rokotteita hepatiitti B-virusta, tetanusta, puutiaisaivotulehdusta, H1N1-virusta ja kausi-influenssaa vastaan ​​pidetään turvallisina, vaikka pienet potilasryhmät (joilla on erittäin aktiivinen MS-tauti) ilmoittavat lisääntyneestä uusiutumisriskistä influenssa- tai H1N1-rokotteen jälkeen. Loebermann 2012]. Lisääntynyt uusiutumisriski raportoitiin myös keltakuumeimmunisaation jälkeen yhdessä tutkimuksessa, joka tehtiin hyvin pienelle RR-MS-potilaiden ryhmälle [Farez 2011b]. Toisaalta joidenkin rokotteiden, esimerkiksi bacillus Calmette-Guérin -rokotteen sekä tetanus- ja kurkkumätärokotteiden suojarooli on raportoitu [Loebermann 2012]. Kaikista muista rokotteista ei ole saatavilla tietoja [Mailand 2017].

Lisäksi tietyt DMD:t voivat lisätä elävistä heikennetyistä mikro-organismeista koostuvien rokotteiden tarttuvien komplikaatioiden riskiä [MSC kliinisen käytännön ohjeet]. Eläviä heikennettyjä rokotteita pidetään turvallisina potilaille, jotka saavat immunomodulaattoria, kuten glatirameeriasetaattia tai interferonia, mutta näiden rokotteiden turvallisuudesta äskettäin hyväksyttyjen immunosuppressiivisten aineiden kohdalla on suhteellisen vähän tietoa. Tästä syystä näillä lääkkeillä hoidettujen potilaiden tulee välttää eläviä heikennettyjä rokotteita hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Lisäksi MS-potilaiden, joilla on vakava uusiutuminen, tulisi lykätä rokotusta 4–6 viikkoon pahenemisen jälkeen [National MS Society].

Lopuksi DMD:t voivat heikentää rokotusten tehokkuutta jättäen ihmiset alttiiksi sairauksille, mutta julkaistut tutkimukset osoittivat ristiriitaisia ​​tuloksia [Williamson 2016].

Multippeliskleroosin (MS) hoitoon on kehitetty useita uusia lääkkeitä viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Hyötyjen ja riskien tasapainottaminen viimeaikaisessa MS-taudin hoidossa on ratkaisevaa. Immuunitoimintaa muuttavien tautia modifioivien lääkkeiden (DMD) aikakaudella tartuntatautien uudelleenaktivointi tai de novo -hankinta on saamassa suurta merkitystä. Näiden immunologisten aktiivisten hoitojen mahdollisten haittavaikutusten ymmärtäminen on keskeinen osa päätöksentekoprosessia eri hoitovaihtoehtoja painotettaessa. Tästä syystä ennen immunosuppressiivisen hoidon aloittamista on tarpeen tietää potilaiden immunisaatiostatus, mukaan lukien sekä luonnollisten infektioiden että rokotusten aiheuttama immuniteetti. Potilaiden infektioherkkyyden tuntemus on suositeltavaa hoidon valinnassa.

Ensinnäkin joillekin immunosuppressiivisille lääkkeille on pakollista tai muille suositellaan immunisoinnin tilan arviointia herpes zoster -virusta vastaan, koska tämän taudin uudelleenaktivoituminen voi olla vakavaa. Rokotukset vesirokkoa ja herpes zosteria vastaan ​​sisältävät elävän heikennetyn viruksen, joten immuunipuutteisia potilaita ei tule immunisoida näillä rokotteilla [Williamson 2016]. Samasta syystä rokotusta tuhkarokkoa, sikotautia ja vihurirokkoa vastaan ​​voitaisiin suositella herkille henkilöille, koska nämä patogeenit voivat laukaista vakavia komplikaatioita, kuten enkefaliittia ja keuhkokuumetta. Siksi potilailla, joilla ei ole koskaan ollut luonnollisia infektioita, saattaa olla tarpeen ottaa huomioon immunisointi näillä elävillä heikennetyillä rokotteilla heti MS-diagnoosin jälkeen mahdollisen tulevan immunosuppressiivisen hoidon kannalta.

Lisäksi muita yleisiä tartuntatauteja vastaan ​​on olemassa muita rokotteita, joita suositellaan yleisväestölle ja riskiryhmille: tetanus, kurkkumätä ja hinkuyskä (jotka vaativat tehosteannoksen 10 vuoden välein kaikille henkilöille), kausi-influenssa, pneumokokki, meningokokki, Haemophilus influenzae tyyppi B (Hib), hepatiitti A ja B virus. Kansainvälisten kansanterveyssuositusten mukaan kaikki vanhemmissa ikäryhmissä (yleensä yli 65-vuotiaat) ja yli 6 kuukauden ikäisillä henkilöillä, joilla on krooninen sairaus, jolla on lisääntynyt riski saada vakavia influenssakomplikaatioita, tulee rokottaa vuosittain. Lääketieteellisiä tiloja, jotka voivat edustaa riskitekijää influenssan komplikaatioille, ovat kaikki hengitystoimintaa vaarantavat tilanteet, kuten monissa neurologisissa häiriöissä, sekä taudista tai hoidosta johtuva immunosuppressio [www.ecdc.europa.eu]. Samoista syistä pneumokokkirokotetta suositellaan, koska herkillä ihmisillä influenssavirus voi laukaista Streptococcus pneumoniae -infektion [www.cdc.gov]. Hib:n osalta yksilöillä, joilla on sekundaarinen immuunipuutos, voi olla riski saada invasiivinen sairaus, jos ne altistuvat taudinaiheuttajalle [Nix 2012]. Meningokokki- tai hepatiitti A -epidemian ilmetessä tai hepatiitti B:n riskin yhteydessä aikuiset voidaan rokottaa [www.ecdc.europa.eu].

Toinen huomioon otettava näkökohta on kroonisten hepatiitti B -infektioiden esiintyminen, koska immunosuppressanttihoitoa edeltää ja siihen on liitettävä spesifinen antiretroviraalinen lääke, joka estää viruksen DNA-synteesin [Orlicka 2013].

Positiiviseen vaikutukseen yksilön hyvinvointiin liittyy suotuisa taloudellinen vaikutus kansanterveyteen. Myös MS-potilailla rokotus voisi vähentää sairaustaakkaa ja siten sosiaalisia kustannuksia, koska se saattaa vähentää mahdollisia uusiutumista tai muita vakavia komplikaatioita [Rutschmann 2002]. Siksi tieto immunisaatiosta voisi auttaa päättäjiä ja ohjelmastrategioita arvioimaan MS-potilaille suunnatun rokotekampanjan tarvetta.

Näistä näkökohdista huolimatta ei ole saatavilla tietoa infektioille alttiiden potilaiden esiintyvyydestä, eli rokottamattomien tai luonnollisille infektioille altistuneiden potilaiden esiintyvyydestä. Mitä tulee vakaviin ja mahdollisesti hengenvaarallisiin infektiokomplikaatioihin, jotka liittyvät MS-taudin hoidossa käytettäviin immunosuppressantteihin, on suositeltavaa käyttää erityisiä rekistereitä ja tietokantoja infektio-/rokoteturvallisuustietojen keräämiseen ja arvioimiseen lääkkeen hyväksymisen jälkeen.

Useimpien rokotteiden turvallisuutta MS-potilailla on tutkittu vain osittain, joten rokotuksen ja MS-taudin uusiutumisen välinen korrelaatio on oletettu vain joidenkin rokotteiden kohdalla. Nämä johtopäätökset perustuvat kuitenkin muutamiin tutkimuksiin, jotka on tehty enimmäkseen pienillä tutkimusotoksilla. Suurien tietomäärien puute rokotteiden turvallisuudesta MS-populaatiossa estää selkeiden suositusten antamisen.

Tutkimuksen ensimmäisenä tavoitteena on kerätä historiallisia tietoja immunisaatiosta, joka johtuu aiemmasta altistumisesta luonnollisille tartuntataudeille tai rokotteille suurelta monikeskukselta MS-potilaiden kohortilta yleisimmistä rokotteella ehkäistävissä olevista virus- ja bakteeri-infektioista.

Toisena tavoitteena on arvioida aikuisiässä käytettävien rokotteiden mahdollista roolia MS-taudin tulehdusaktiivisuuden määrittämisessä/pahentamisessa sekä taudin etenemisessä. Erityisesti harkitaan mahdollisia rokotuksia A- ja B-hepatiittia, tuhkarokkoa, sikotautia, vihurirokkoa, vesirokkoa, kurkkumätä, pertussista, kausi-influenssaa, herpes zoster -virusta, meningokokki- ja pneumokokkibakteeria vastaan. Näiden tartuntatautien lisäksi jäykkäkouristusrokote tulee mukaan tämän rokotuksen suuren kattavuuden vuoksi. MS-taudin aktiivisuutta ja etenemistä arvioidaan arvioimalla uusiutumisen esiintyminen 6 kuukauden sisällä rokotuksesta ja käyttämällä vuotuista uusiutumistiheyttä ja sen kehitystä tutkimusjakson aikana.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Projekti on 3-vuotinen havainnollinen, retro- ja prospektiivinen tutkimus. Tavoite 1: MS-potilaiden kohortissa tehdään monikeskuspoikkileikkaustutkimus immunisaatiosta, joka johtuu aiemmasta altistumisesta luonnollisille tartuntataudeille tai rokotteille. Ala-analyysit ositetaan sukupuolen, potilaan iän mukaan ilmoittautumishetkellä, taudin keston kliinisestä alkamisesta, vammaisuudesta, nykyisestä/aiemmasta DMD:stä, maantieteellisestä syntymä- ja asuinalueesta, rokotetyypistä, rinnakkaissairauksista ottaen erityisesti huomioon autoimmuuni/immuunivälitteinen ja/tai tartuntataudit. Tutkimuskohteita edustaa 25 MS-keskusta Pohjois-, Keski- ja Etelä-Italiasta.

Tavoite 2: Aikuisuudessa käytettävien rokotteiden mahdollinen rooli MS-taudin tulehdusaktiivisuuden määrittämisessä/pahentamisessa sekä taudin etenemisessä tehdään itsekontrolloidulla tapaussarjatutkimuksella koko MS-kohortissa. "Tapaus" määritellään "altistuneeksi", jos vähintään yksi vahvistettu uusiutuminen tapahtui kahden kuukauden riskijakson aikana ja pidennetyn 6 kuukauden riskijakson aikana rokotteen antamisen jälkeen; eikä paljasteta muuten [Galeotti 2013].