Vaksinasjonsstatus og sikkerhet for vaksiner hos italienske MS-pasienter

De forskjellige tilgjengelige behandlingene for MS påvirker immunsystemet på forskjellige måter og kan derfor føre til spesifikke smittsomme risikoer. Mens immunmodulerende terapier ikke har noen innvirkning på infeksjonsrisiko [Cahill 2010; Winkelmann 2016], kan de nyeste legemidlene med immunsuppressiv aktivitet øke personer med MS sin sårbarhet for infeksjoner [Löbermann 2012; Olsson 2014]. MS-pasienter blir rutinemessig screenet for latente eller aktive infeksjoner før de starter med sykdomsmodifiserende legemidler (DMD). Spesifikke smittestoffer bør evalueres for hver andre linje [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. En annen årsak til økt mottakelighet for infeksjoner hos MS-pasienter er funksjonshemming: pasienter har større risiko for alvorlige og dødelige infeksjoner på grunn av MS-relaterte funksjonelle begrensninger som lungeproblemer og blære- og tarmdysfunksjoner [Montgomery 2013; Nelson 2015]. I tillegg er det konsistente bevis for at eksacerbasjoner kan være en konsekvens av infeksjonssykdommer, som bakterielle infeksjoner i urinveiene, virale luftveissykdommer eller gastroenteritt, med en dobbelt økning i risiko for tilbakefall etter infeksjon [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermann 2012; Williamson 2015]. I slike tilfeller er mekanismene som ligger til grunn for tilbakefall ikke fullt ut forstått [Steelman 2015], men sannsynligvis spiller molekylær mimikk og bystander-aktivering en rolle i denne prosessen [Loebermann 2012]. Derfor er det viktig å fremme enhver forebyggingsstrategi som kan redusere risikoen for å få infeksjoner, for eksempel vaksinasjon.

Vaksinasjon er det viktigste beviste verktøyet for primær forebygging av alvorlige, og noen ganger livstruende sykdommer, og et av de mest kostnadseffektive folkehelsetiltakene som finnes.

Det finnes 4 hovedtyper vaksiner: levende svekkede vaksiner, inaktiverte vaksiner, underenhets-/rekombinante-/polysakkarid-/konjugatvaksiner og toksoidvaksiner. Levende vaksiner lages ved å bruke en svekket eller svekket form av patogenet. Disse vaksinene har høy effekt, men inneholder et levende patogen og har en potensiell risiko for infeksjon, spesielt hos pasienter med naturlig eller ervervet immunsvikt. Videre har det blitt reist bekymringer om administrasjon av levende vaksiner til nære familiemedlemmer til pasienter, da det kan være risiko for at immuniserte individer frigjør de levende patogenene [Williamson 2016]. Tvert imot kan de andre vaksinene trygt brukes av personer med nedsatt immunforsvar [www.vaccines.gov].

I Italia, før 2017, var 4 vaksinasjoner obligatorisk for barn (mot difteri fra 1939, polio fra 1966, stivkrampe fra 1968 og hepatitt B fra 1991), mens flere andre kun ble anbefalt. På grunn av utilstrekkelig vaksinasjonsdekning, ble forpliktelsen nylig utvidet til 10 vaksiner, i tillegg til de mot Haemophilus influenzae type B, kikhoste, meslinger, kusma, røde hunder og varicella for nyfødte. I tillegg finnes det andre anbefalte vaksiner i ulike aldre, det vil si vaksinasjon mot rotavirus, meningitt B og C, pneumokokksykdom i barndommen, mot humant papillomavirus hos ungdom, og mot stivkrampe, difteri, kikhoste, influensa, pneumokokksykdom og herpes zoster for de som er 65 år og eldre [www.salute.gov.it].

I MS-befolkningen er det noen bekymringer om bruken av vaksiner. Det er uklart (i alle fall for enkelte vaksiner) om vaksinasjoner kan utløse sykdommen eller øke risikoen for tilbakefall på grunn av stimulering av immunsystemet, da infeksjonene i seg selv [Loebermann 2012]. Vaksinene mot hepatitt B-virus, stivkrampe, flått-encefalitt, H1N1-virus og sesonginfluensa anses som trygge, selv om små grupper av pasienter (med en svært aktiv form for MS) rapporterer økt risiko for tilbakefall etter influensa eller H1N1-vaksine [ Loebermann 2012]. En økt risiko for tilbakefall ble rapportert også etter gulfeber-immunisering i en enkelt studie utført i en svært liten kohort av RR-MS-pasienter [Farez 2011b]. På den annen side er det rapportert en beskyttende rolle for noen vaksiner, for eksempel for basillen Calmette-Guérin-vaksine, og for vaksiner mot stivkrampe og difteri [Loebermann 2012]. For alle andre vaksiner er ingen data tilgjengelig [Mailand 2017].

Dessuten kan spesifikke DMD øke risikoen for smittsomme komplikasjoner fra vaksiner sammensatt av levende svekket mikroorganisme [MSC for kliniske retningslinjer for klinisk praksis]. Levende svekkede vaksiner anses som trygge for pasienter som får et immunmodulerende middel som glatirameracetat eller interferon, men det er relativt få data om sikkerheten til disse vaksinene for de nyere godkjente immunsuppressive midlene. Derfor bør pasienter som behandles med disse legemidlene unngå levende svekkede vaksiner under behandlingen og i en periode på 3 måneder etter seponering av behandlingen [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. I tillegg bør MS-pasienter som opplever et alvorlig tilbakefall utsette vaksinasjonen til 4-6 uker etter forverringen [National MS Society].

Til slutt kan DMD redusere effekten av vaksinasjon og gjøre folk mottakelige for sykdommer, men de publiserte studiene viste motstridende resultater [Williamson 2016].

Flere nye legemidler har blitt utviklet for å behandle multippel sklerose (MS) de siste 2 tiårene. Å balansere nytte og risiko i nyere MS-behandling er avgjørende. I en tid med sykdomsmodifiserende legemidler (DMD), som endrer immunfunksjonen, får reaktivering eller de novo-ervervelse av infeksjonssykdommer stor relevans. Forståelsen av de potensielle skadevirkningene av disse immunologisk aktive terapiene er en sentral del av beslutningsprosessen når man vekter ulike behandlingsalternativer. Før du starter en immunsuppressiv behandling, er det derfor nødvendig å kjenne til immuniseringsstatusen til pasienter, inkludert immunitet fremkalt både av naturlige infeksjoner og vaksinasjoner. Kunnskap om mottakelighet for infeksjoner hos pasienter anbefales for terapeutisk valg.

For det første er det obligatorisk for noen immunsuppressive legemidler, eller foreslått for andre, å vurdere immuniseringsstatusen mot herpes zoster-virus, fordi reaktiveringen av denne sykdommen kan være alvorlig. Vaksinasjoner mot varicella og herpes zoster inneholder det levende svekkede viruset, så immunkompromitterte pasienter bør ikke immuniseres med disse vaksinene [Williamson 2016]. Av samme grunn kan immunisering mot meslinger, kusma og røde hunder anbefales hos mottakelige personer fordi disse patogenene kan utløse alvorlige komplikasjoner, som hjernebetennelse og lungebetennelse. Hos pasienter som aldri har hatt naturlige infeksjoner kan det derfor være nødvendig å ta hensyn til immunisering med disse levende svekkede vaksinene like tidlig etter MS-diagnose, med tanke på en mulig fremtidig behandling med et immunsuppressivt legemiddel.

I tillegg finnes det andre vaksiner mot andre hyppige smittestoffer som anbefales for den generelle befolkningen og for risikogrupper: stivkrampe, difteri og kikhoste (som krever en boosterdose hvert 10. år for alle personer), sesonginfluensa, pneumokokker, meningokokker, Haemophilus influenzae type B (Hib), hepatitt A- og B-virus. I følge de internasjonale folkehelseanbefalingene må alle personer i de eldre aldersgruppene (vanligvis over 65 år) og de fra 6 måneder med en kronisk sykdom med økt risiko for alvorlige utfall av influensakomplikasjoner vaksineres hvert år. De medisinske tilstandene som kan representere en risikofaktor for influensakomplikasjoner inkluderer enhver situasjon som kompromitterer luftveisfunksjoner, som ved mange nevrologiske lidelser, og immunsuppresjon på grunn av sykdom eller behandling [www.ecdc.europa.eu]. Av samme grunner anbefales pneumokokkvaksinen fordi influensavirus hos mottakelige personer kan utløse en infeksjon av Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. Når det gjelder Hib, kan individer med sekundær immunsvikt være i fare for å utvikle invasiv sykdom dersom de eksponeres for patogenet [Nix 2012]. Ved utbrudd av meningokokk eller hepatitt A, eller ved risiko for hepatitt B, kan voksne vaksineres [www.ecdc.europa.eu].

Et annet aspekt å ta i betraktning er tilstedeværelsen av hepatitt B kroniske infeksjoner, da den immunsuppressive behandlingen må innledes og ledsages av et spesifikt antiretroviralt medikament som blokkerer den virale DNA-syntesen [Orlicka 2013].

Den positive effekten på individets velvære er kombinert med en gunstig økonomisk innvirkning på folkehelsen. Også hos pasienter med MS kan vaksinasjon redusere sykdomsbyrden og følgelig de sosiale kostnadene, da det kan redusere eventuelle tilbakefall eller andre alvorlige komplikasjoner [Rutschmann 2002]. Derfor kan kunnskapen om immuniseringsstatus hjelpe beslutningstakere og programstrategier til å vurdere behovet for en vaksinekampanje rettet mot MS-pasienter.

Til tross for disse betraktningene er det ingen tilgjengelige data om prevalensen av pasienter som er mottakelige for infeksjoner, derfor uvaksinerte eller personer som aldri er utsatt for naturlige infeksjoner. Når det gjelder de alvorlige og potensielt livstruende infeksjonskomplikasjonene forbundet med de immunsuppressive midlene som brukes til å behandle MS, er det tilrådelig å bruke spesifikke registre og databaser for å samle inn og evaluere infeksjons-/vaksinesikkerhetsdata etter legemiddelgodkjenning.

Sikkerheten til de fleste vaksiner hos MS-pasienter er bare delvis undersøkt, slik at det kun er antatt en sammenheng mellom vaksinasjon og MS-tilbakefall for enkelte vaksiner. Disse konklusjonene er imidlertid basert på få studier, hovedsakelig utført på små utvalgsstørrelser. Mangelen på store mengder data angående vaksinesikkerhet i MS-populasjonen utelukker muligheten for å gi klare anbefalinger.

Det første målet med studien er å samle inn historiske data om immuniseringsstatus, på grunn av tidligere eksponering for naturlige smittsomme sykdommer eller vaksiner, i en stor multisentrisk kohort av MS-pasienter med hensyn til de hyppigste vaksineforebyggbare virus- og bakterieinfeksjonene.

Det andre målet er å vurdere den potensielle rollen til vaksiner brukt i voksen alder for å bestemme/forverre MS inflammatorisk aktivitet, samt i sykdomsprogresjon. Spesielt vil enhver vaksinasjon mot hepatitt A og B, meslinger, kusma, røde hunder, varicella, difteri, kikhoste, sesonginfluensa, herpes zoster-virus, meningokokk- og pneumokokkbakterier bli vurdert. I tillegg til disse smittsomme sykdommene vil stivkrampevaksinen inkluderes på grunn av den høye dekningen av denne vaksinasjonen. MS-aktivitet og progresjon vil bli vurdert ved å evaluere forekomsten av tilbakefall innen 6 måneder etter vaksinasjon og ved å bruke den årlige tilbakefallsraten og dens trend i løpet av studieperioden.

STUDIEDESIGN Prosjektet er en 3-årig observasjons-, retro- og prospektiv studie. Mål 1: Multisenter tverrsnittsstudie på immuniseringsstatus, på grunn av tidligere eksponering for naturlige smittsomme sykdommer eller vaksiner, vil bli utført i en MS-pasientkohort. Delanalyser vil bli stratifisert etter kjønn, pasientens alder ved registreringstidspunktet, sykdomsvarighet fra klinisk debut, funksjonshemming, nåværende/tidligere DMD, geografisk område for fødsel og bosted, type vaksine, komorbiditet med særlig hensyn til autoimmun/immun mediert og/eller infeksjonssykdommer. 25 MS-sentre fra Nord-, Sentral- og Sør-Italia vil representere studiestedene.

Mål 2: Den potensielle rollen til vaksiner brukt i voksen alder for å bestemme/forverre MS-inflammatorisk aktivitet, samt sykdomsprogresjon, vil bli utført ved hjelp av en selvkontrollert case-seriestudie over hele MS-kohorten. Et "tilfelle" vil bli definert som "eksponert" hvis minst ett bekreftet tilbakefall oppstod i løpet av risikoperioden på 2 måneder og i løpet av den utvidede risikoperioden på 6 måneder etter vaksineadministrasjon; og ikke eksponert på annen måte [Galeotti 2013].