Statut vaccinal et sécurité des vaccins chez les patients italiens atteints de SEP

Les différents traitements disponibles pour la SEP influencent le système immunitaire de manière distincte et, par conséquent, peuvent entraîner des risques infectieux spécifiques. Alors que les thérapies immunomodulatrices n'ont pas d'impact sur les risques infectieux [Cahill 2010 ; Winkelmann 2016], les médicaments les plus récents ayant une activité immunosuppressive pourraient augmenter la vulnérabilité des personnes atteintes de SEP aux infections [Löbermann 2012; Olson 2014]. Les patients atteints de sclérose en plaques sont systématiquement soumis à un dépistage des infections latentes ou actives avant de commencer tout médicament modificateur de la maladie (DMD). Des agents infectieux spécifiques doivent être évalués pour chaque seconde ligne [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Une autre cause de susceptibilité accrue aux infections chez les patients atteints de SEP est le handicap : les patients ont un risque accru d'infections graves et mortelles en raison de limitations fonctionnelles liées à la SEP telles que des problèmes pulmonaires et des dysfonctionnements de la vessie et des intestins [Montgomery 2013 ; Nelson 2015]. En outre, il existe des preuves cohérentes que les exacerbations pourraient être une conséquence de maladies infectieuses, telles que les infections bactériennes des voies urinaires, les maladies respiratoires virales ou la gastro-entérite, avec une multiplication par deux du risque de rechute après l'infection [Panitch 1994 ; Rutschmann 2002; Loebermann 2012 ; Williamson 2015]. Dans ce cas, les mécanismes sous-jacents aux rechutes ne sont pas entièrement compris [Steelman 2015], mais probablement le mimétisme moléculaire et l'activation des témoins jouent un rôle dans ce processus [Loebermann 2012]. Par conséquent, il est important de promouvoir toute stratégie de prévention susceptible de réduire le risque de contracter des infections, comme la vaccination.

La vaccination est le principal outil éprouvé de prévention primaire de maladies graves, parfois mortelles, et l'une des mesures de santé publique les plus rentables disponibles.

Il existe 4 principaux types de vaccins : les vaccins vivants atténués, les vaccins inactivés, les vaccins sous-unitaires/recombinants/polyosidiques/conjugués et les vaccins toxoïdes. Les vaccins vivants sont fabriqués à partir d'une forme atténuée ou affaiblie de l'agent pathogène. Ces vaccins ont une efficacité élevée mais, contenant un agent pathogène vivant, ils présentent un risque potentiel d'infection, en particulier chez les patients présentant une immunodéficience naturelle ou acquise. En outre, des inquiétudes concernant l'administration de vaccins vivants aux membres proches de la famille des patients ont été soulevées, car il pourrait y avoir un risque que l'individu immunisé libère les agents pathogènes vivants [Williamson 2016]. Au contraire, les autres types de vaccins peuvent être utilisés en toute sécurité par des personnes dont le système immunitaire est affaibli [www.vaccines.gov].

En Italie, avant 2017, 4 vaccinations étaient obligatoires pour les enfants (contre la diphtérie à partir de 1939, la poliomyélite à partir de 1966, le tétanos à partir de 1968 et l'hépatite B à partir de 1991), alors que plusieurs autres n'étaient que recommandées. En raison d'une couverture vaccinale insuffisante, l'obligation a été récemment étendue à 10 vaccins, auxquels s'ajoutent ceux contre l'Haemophilus influenzae type B, la coqueluche, la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle pour les nouveau-nés. De plus, il existe d'autres vaccins recommandés à différents âges, à savoir la vaccination contre le rotavirus, les méningites B et C, la pneumococcie chez l'enfant, contre le virus du papillome humain chez l'adolescent, et contre le tétanos, la diphtérie, la coqueluche, la grippe, la pneumococcie et le zona pour les les personnes âgées de 65 ans et plus [www.salute.gov.it].

Dans la population SEP, l'utilisation des vaccins suscite certaines inquiétudes. Il n'est pas clair (au moins pour certains vaccins) si les vaccinations peuvent déclencher la maladie ou augmenter le risque de rechute en raison de la stimulation du système immunitaire, comme les infections elles-mêmes [Loebermann 2012]. Les vaccins contre le virus de l'hépatite B, le tétanos, l'encéphalite à tiques, le virus H1N1 et la grippe saisonnière sont considérés comme sûrs, même si de petits groupes de patients (avec une forme très active de SEP) rapportent un risque accru de rechute après la grippe ou le vaccin H1N1 [ Loebermann 2012]. Un risque accru de rechutes a également été signalé après la vaccination contre la fièvre jaune dans une seule étude menée dans une très petite cohorte de patients atteints de SEP-RR [Farez 2011b]. En revanche, un rôle protecteur est rapporté pour certains vaccins, par exemple pour le vaccin bacille de Calmette-Guérin, et pour les vaccins contre le tétanos et la diphtérie [Loebermann 2012]. Pour tous les autres vaccins, aucune donnée n'est disponible [Mailand 2017].

De plus, des DMD spécifiques peuvent augmenter le risque de complications infectieuses des vaccins composés de micro-organismes vivants atténués [MSC pour les lignes directrices de pratique clinique]. Les vaccins vivants atténués sont considérés comme sûrs pour les patients recevant un agent immunomodulateur tel que l'acétate de glatiramère ou l'interféron, mais il existe relativement peu de données sur l'innocuité de ces vaccins pour les agents immunosuppresseurs plus récemment approuvés. Ainsi, les patients traités avec ces médicaments doivent éviter les vaccins vivants atténués pendant le traitement et pendant une période de 3 mois après l'arrêt du traitement [Cahill 2010 ; Oreja-Guevara 2014]. De plus, les patients atteints de SEP qui connaissent une rechute grave doivent retarder la vaccination jusqu'à 4 à 6 semaines après l'exacerbation [Société nationale de la SEP].

Enfin, les DMD pourraient réduire l'efficacité de la vaccination, laissant les personnes vulnérables aux maladies, mais les études publiées ont montré des résultats contradictoires [Williamson 2016].

Plusieurs nouveaux médicaments ont été développés pour traiter la sclérose en plaques (SEP) au cours des 2 dernières décennies. L'équilibre entre les avantages et les risques dans la prise en charge récente du traitement de la SEP est décisif. À l'ère des médicaments modificateurs de la maladie (DMD), qui altèrent la fonction immunitaire, la réactivation ou l'acquisition de novo de maladies infectieuses gagne en importance. La compréhension des effets indésirables potentiels de ces thérapies actives immunologiques est un élément clé du processus décisionnel lors de la pondération des différentes options de traitement. Par conséquent, avant de débuter un traitement immunosuppresseur, il est nécessaire de connaître le statut vaccinal des patients, y compris l'immunité induite à la fois par les infections naturelles et les vaccinations. La connaissance de la susceptibilité aux infections des patients est recommandée pour le choix thérapeutique.

Tout d'abord, il est obligatoire pour certains médicaments immunosuppresseurs, ou suggéré pour d'autres, d'évaluer le statut vaccinal contre le virus de l'herpès zoster, car la réactivation de cette maladie peut être grave. Les vaccins contre la varicelle et le zona contiennent le virus vivant atténué, de sorte que les patients immunodéprimés ne doivent pas être immunisés avec ces vaccins [Williamson 2016]. Pour la même raison, l'immunisation contre la rougeole, les oreillons et la rubéole pourrait être recommandée chez les sujets sensibles car ces agents pathogènes pourraient entraîner des complications graves, comme l'encéphalite et la pneumonie. Par conséquent, chez les patients qui n'ont jamais eu d'infections naturelles, il pourrait être nécessaire d'envisager une immunisation avec ces vaccins vivants atténués peu de temps après le diagnostic de SEP, en vue d'un éventuel traitement futur avec un médicament immunosuppresseur.

De plus, il existe d'autres vaccins contre d'autres agents infectieux fréquents qui sont recommandés pour la population générale et pour les groupes à risque : tétanos, diphtérie et coqueluche (qui nécessitent un rappel tous les 10 ans pour toutes les personnes), grippe saisonnière, pneumocoque, méningocoque, Haemophilus influenzae type B (Hib), virus des hépatites A et B. Selon les recommandations internationales de santé publique, toutes les personnes des groupes d'âge plus âgés (généralement plus de 65 ans) et celles à partir de 6 mois atteintes d'une maladie chronique avec un risque accru de complications graves de la grippe doivent être vaccinées chaque année. Les conditions médicales qui pourraient représenter un facteur de risque pour les complications de la grippe comprennent toute situation compromettant les fonctions respiratoires, comme dans de nombreux troubles neurologiques, et l'immunosuppression due à la maladie ou au traitement [www.ecdc.europa.eu]. Pour les mêmes raisons, le vaccin contre le pneumocoque est recommandé car, chez les personnes sensibles, le virus de la grippe peut déclencher une infection par Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. En ce qui concerne Hib, les personnes atteintes d'une immunodéficience secondaire peuvent être à risque de développer une maladie invasive si elles sont exposées à l'agent pathogène [Nix 2012]. En cas d'épidémie de méningocoque ou d'hépatite A, ou en cas de risque d'hépatite B, les adultes peuvent être vaccinés [www.ecdc.europa.eu].

Un autre aspect à prendre en compte est la présence d'infections chroniques par l'hépatite B, car le traitement immunosuppresseur doit être précédé et accompagné d'un médicament antirétroviral spécifique bloquant la synthèse de l'ADN viral [Orlicka 2013].

L'effet positif sur le bien-être individuel se double d'un impact économique favorable en santé publique. Chez les patients atteints de SEP également, la vaccination pourrait réduire le fardeau de la maladie et par conséquent le coût social, car elle pourrait réduire les rechutes éventuelles ou d'autres complications graves [Rutschmann 2002]. Par conséquent, la connaissance du statut vaccinal pourrait aider les décideurs politiques et les stratégies de programme à évaluer la nécessité d'une campagne de vaccination ciblée sur les patients atteints de SEP.

Malgré ces considérations, il n'existe pas de données disponibles sur la prévalence des patients sensibles aux infections, donc non vaccinés ou des personnes jamais exposées aux infections naturelles. En ce qui concerne les complications infectieuses graves et potentiellement mortelles associées aux agents immunosuppresseurs utilisés pour traiter la SEP, l'utilisation de registres et de bases de données spécifiques pour collecter et évaluer les données sur l'infection/la sécurité des vaccins après l'approbation du médicament est recommandée.

L'innocuité de la plupart des vaccins chez les patients atteints de SEP n'a été que partiellement étudiée, de sorte qu'une corrélation entre la vaccination et les poussées de SEP n'a été émise que pour certains vaccins. Cependant, ces conclusions sont basées sur peu d'études, principalement réalisées sur des échantillons de petite taille. Le manque de grandes quantités de données concernant la sécurité des vaccins dans la population SEP exclut la possibilité d'offrir des recommandations claires.

Le premier objectif de l'étude est de collecter des données historiques sur le statut vaccinal, en raison d'une exposition passée à des maladies infectieuses naturelles ou à des vaccins, dans une large cohorte multicentrique de patients atteints de SEP en ce qui concerne les infections virales et bactériennes évitables par la vaccination les plus fréquentes.

Le deuxième objectif est d'évaluer le rôle potentiel des vaccins utilisés à l'âge adulte dans la détermination/aggravation de l'activité inflammatoire de la SEP, ainsi que dans la progression de la maladie. En particulier, toute vaccination contre les hépatites A et B, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la diphtérie, la coqueluche, la grippe saisonnière, le virus de l'herpès zoster, les bactéries méningococciques et pneumococciques sera envisagée. En plus de ces maladies transmissibles, le vaccin contre le tétanos sera inclus en raison de la couverture élevée de cette vaccination. L'activité et la progression de la SEP seront évaluées en évaluant la survenue d'une rechute dans les 6 mois suivant la vaccination et en utilisant le taux de rechute annuel et sa tendance au cours de la période d'étude.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Le projet est une étude observationnelle, rétro- et prospective de 3 ans. Objectif 1 : Une étude transversale multicentrique sur le statut vaccinal, en raison d'une exposition antérieure à des maladies infectieuses naturelles ou à des vaccins, sera menée dans une cohorte de patients atteints de SEP. Les sous-analyses seront stratifiées selon le sexe, l'âge du patient au moment de l'inscription, la durée de la maladie depuis le début clinique, le handicap, les DMD actuels/passés, la zone géographique de naissance et de résidence, le type de vaccin, la comorbidité avec une attention particulière aux maladies auto-immunes/à médiation immunitaire. et/ou maladies infectieuses. 25 centres MS du nord, du centre et du sud de l'Italie représenteront les sites d'étude.

Objectif 2 : Le rôle potentiel des vaccins utilisés à l'âge adulte dans la détermination/aggravation de l'activité inflammatoire de la SEP, ainsi que sur la progression de la maladie, sera étudié au moyen d'une étude de série de cas auto-contrôlée sur l'ensemble de la cohorte SEP. Un « cas » sera défini comme « exposé » si au moins une rechute confirmée s'est produite pendant la période de risque de 2 mois et pendant la période de risque prolongée de 6 mois après l'administration du vaccin ; et non exposés autrement [Galeotti 2013].