Stav imunizace a bezpečnost vakcín u italských pacientů s RS

Různé dostupné způsoby léčby RS ovlivňují imunitní systém odlišnými způsoby, a proto mohou vést ke specifickým infekčním rizikům. vzhledem k tomu, že imunomodulační terapie nemají žádný dopad na rizika infekce [Cahill 2010; Winkelmann 2016], nejnovější léky s imunosupresivní aktivitou by mohly zvýšit zranitelnost osob s RS vůči infekcím [Löbermann 2012; Olsson 2014]. Pacienti s RS jsou rutinně vyšetřováni na latentní nebo aktivní infekce před zahájením užívání jakýchkoli léků modifikujících onemocnění (DMD). Specifická infekční agens by měla být hodnocena pro každou druhou linii [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Další příčinou zvýšené náchylnosti k infekcím u pacientů s RS je invalidita: pacienti mají větší riziko závažných a smrtelných infekcí v důsledku funkčních omezení souvisejících s RS, jako jsou plicní problémy a dysfunkce močového měchýře a střev [Montgomery 2013; Nelson 2015]. Kromě toho existují konzistentní důkazy, že exacerbace mohou být důsledkem infekčních onemocnění, jako jsou bakteriální infekce močových cest, virová respirační onemocnění nebo gastroenteritida, s dvojnásobným zvýšením rizika relapsu po infekci [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermann 2012; Williamson 2015]. V takovém případě nejsou mechanismy, které jsou základem relapsů, plně pochopeny [Steelman 2015], ale pravděpodobně v tomto procesu hrají roli molekulární mimikry a aktivace přihlížejících [Loebermann 2012]. Proto je důležité podporovat jakoukoli preventivní strategii, která může snížit riziko získání infekcí, jako je očkování.

Očkování je hlavním osvědčeným nástrojem primární prevence závažných a někdy život ohrožujících onemocnění a jedním z cenově nejefektivnějších dostupných opatření v oblasti veřejného zdraví.

Existují 4 hlavní typy vakcín: živé atenuované vakcíny, inaktivované vakcíny, podjednotkové/rekombinantní/polysacharidové/konjugované vakcíny a toxoidní vakcíny. Živé vakcíny se vyrábějí za použití oslabené nebo oslabené formy patogenu. Tyto vakcíny mají vysokou účinnost, ale protože obsahují živý patogen, mají potenciální riziko infekce, zejména u pacientů s přirozenou nebo získanou imunodeficiencí. Dále byly vzneseny obavy ohledně podávání živých vakcín blízkým rodinným příslušníkům pacientů, protože by mohlo existovat riziko, že imunizovaný jedinec uvolní živé patogeny [Williamson 2016]. Naopak ostatní typy vakcín mohou bezpečně používat osoby s narušeným imunitním systémem [www.vaccines.gov].

V Itálii byla před rokem 2017 pro děti povinná 4 očkování (proti záškrtu od roku 1939, dětské obrně od roku 1966, tetanu od roku 1968 a hepatitidě B od roku 1991), zatímco několik dalších bylo pouze doporučeno. Z důvodu nedostatečného proočkovanosti byla nově povinnost rozšířena na 10 vakcín a přidala se k nim vakcíny proti Haemophilus influenzae typu B, černému kašli, spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím pro novorozence. Kromě toho existují další doporučené vakcíny v různém věku, tj. očkování proti rotavirům, meningitidě B a C, pneumokokovým onemocněním v dětství, proti lidskému papilomaviru u dospívajících a proti tetanu, záškrtu, černému kašli, chřipce, pneumokokovým onemocněním a pásovému oparu. osoby ve věku 65 let a starší [www.salute.gov.it].

V populaci RS existují určité obavy z používání vakcín. Není jasné (alespoň u některých vakcín), zda očkování může vyvolat onemocnění nebo zvýšit riziko relapsu v důsledku stimulace imunitního systému, jako jsou samotné infekce [Loebermann 2012]. Vakcíny proti virové hepatitidě B, tetanu, klíšťové encefalitidě, viru H1N1 a sezónní chřipce jsou považovány za bezpečné, i když malé skupiny pacientů (s velmi aktivní formou RS) hlásí zvýšené riziko relapsu po chřipce nebo vakcíně H1N1 [ Loebermann 2012]. Zvýšené riziko relapsů bylo hlášeno také po imunizaci proti žluté zimnici v jediné studii provedené na velmi malé kohortě pacientů s RR-MS [Farez 2011b]. Na druhou stranu je u některých vakcín uváděna ochranná role, například u vakcíny Bacillus Calmette-Guérin a u vakcín proti tetanu a záškrtu [Loebermann 2012]. Pro všechny ostatní vakcíny nejsou k dispozici žádné údaje [Mailand 2017].

Kromě toho mohou specifické DMD zvýšit riziko infekčních komplikací z vakcín složených z živých oslabených mikroorganismů [MSC pro klinickou praxi guidelines]. Živé atenuované vakcíny jsou považovány za bezpečné pro pacienty, kteří dostávají imunomodulační činidlo, jako je glatiramer acetát nebo interferon, ale existuje relativně málo údajů o bezpečnosti těchto vakcín pro nedávno schválená imunosupresiva. Pacienti léčení těmito léky by se proto měli vyhýbat živým atenuovaným vakcínám během léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Kromě toho by pacienti s RS, u kterých došlo k závažnému relapsu, měli odložit očkování až na 4–6 týdnů po exacerbaci [Národní společnost RS].

A konečně, DMD by mohly snížit účinnost očkování a nechat lidi náchylné k nemocem, nicméně publikované studie ukázaly protichůdné výsledky [Williamson 2016].

V posledních 2 desetiletích bylo vyvinuto několik nových léků k léčbě roztroušené sklerózy (RS). Při současném řízení léčby RS je rozhodující vyvážení přínosu a rizika. V éře chorob modifikujících léků (DMD), které mění imunitní funkce, získává reaktivace nebo de novo získání infekčních onemocnění velký význam. Pochopení potenciálních nežádoucích účinků těchto imunologických aktivních terapií je klíčovou součástí rozhodovacího procesu při zvažování různých možností léčby. Před zahájením imunosupresivní léčby je proto nutné znát stav imunizace pacientů, včetně imunity vyvolané jak přirozenými infekcemi, tak očkováním. Pro terapeutickou volbu se doporučuje znalost vnímavosti pacientů k infekcím.

Za prvé je u některých imunosupresiv povinné, nebo u jiných doporučené, posoudit stav imunizace proti viru herpes zoster, protože reaktivace tohoto onemocnění může být závažná. Očkování proti planým neštovicím a herpes zoster obsahuje živý oslabený virus, takže imunokompromitovaní pacienti by neměli být imunizováni těmito vakcínami [Williamson 2016]. Ze stejného důvodu lze u vnímavých jedinců doporučit imunizaci proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám, protože tyto patogeny mohou vyvolat závažné komplikace, jako je encefalitida a zápal plic. U pacientů, kteří nikdy neměli přirozenou infekci, by proto mohlo být nutné vzít v úvahu imunizaci těmito živými oslabenými vakcínami hned brzy po diagnóze RS s ohledem na možnou budoucí léčbu imunosupresivy.

Kromě toho existují další vakcíny proti dalším častým infekčním agens, které jsou doporučeny pro běžnou populaci a pro rizikové skupiny: tetanus, záškrt a černý kašel (které vyžadují posilovací dávku každých 10 let pro všechny osoby), sezónní chřipka, pneumokoky, meningokoky, Haemophilus influenzae typu B (Hib), virus hepatitidy A a B. Podle mezinárodních doporučení veřejného zdraví musí být každoročně očkováni všichni jedinci ve vyšších věkových skupinách (obvykle nad 65 let) a od 6 měsíců s chronickým onemocněním se zvýšeným rizikem závažných následků chřipkových komplikací. Mezi zdravotní stavy, které by mohly představovat rizikový faktor pro komplikace chřipky, patří jakákoli situace ohrožující respirační funkce, jako u mnoha neurologických poruch, a imunosuprese v důsledku onemocnění nebo léčby [www.ecdc.europa.eu]. Ze stejných důvodů se doporučuje pneumokoková vakcína, protože u vnímavých lidí může virus chřipky vyvolat infekci Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. Pokud jde o Hib, jedinci se sekundární imunodeficiencí mohou být vystaveni riziku rozvoje invazivního onemocnění, pokud jsou vystaveni patogenu [Nix 2012]. V případě propuknutí meningokoka nebo hepatitidy A nebo v případě rizika hepatitidy B mohou být očkováni dospělí [www.ecdc.europa.eu].

Dalším aspektem, který je třeba vzít v úvahu, je přítomnost chronických infekcí hepatitidy B, protože imunosupresivní léčbě musí předcházet a provázet specifické antiretrovirové léčivo blokující syntézu virové DNA [Orlička 2013].

Pozitivní vliv na blaho jednotlivce je spojen s příznivým ekonomickým dopadem na veřejné zdraví. Také u pacientů s RS by očkování mohlo snížit zátěž nemocí a následně sociální náklady, protože by mohlo snížit případné relapsy nebo jiné závažné komplikace [Rutschmann 2002]. Znalost stavu imunizace by proto mohla pomoci tvůrcům politik a programovým strategiím posoudit potřebu očkovací kampaně zaměřené na pacienty s RS.

Navzdory těmto úvahám nejsou k dispozici žádné dostupné údaje o prevalenci pacientů vnímavých k infekcím, tedy neočkovaných nebo lidí, kteří nikdy nebyli vystaveni přirozeným infekcím. Pokud jde o závažné a potenciálně život ohrožující infekční komplikace spojené s imunosupresivy používanými k léčbě RS, doporučuje se použití specifických registrů a databází ke sběru a hodnocení údajů o infekci/bezpečnosti vakcíny po schválení léku.

Bezpečnost většiny vakcín u pacientů s RS byla prozkoumána pouze částečně, takže korelace mezi očkováním a relapsy RS byla předpokládána pouze u některých vakcín. Tyto závěry jsou však založeny na několika studiích, většinou prováděných na malém studijním vzorku. Nedostatek velkého množství údajů o bezpečnosti vakcíny u populace s RS znemožňuje nabídnout jednoznačná doporučení.

Prvním cílem studie je shromáždit historická data o stavu imunizace v důsledku předchozí expozice přirozeným infekčním onemocněním nebo vakcínám u velké multicentrické kohorty pacientů s RS s ohledem na nejčastější virové a bakteriální infekce, kterým lze předcházet vakcínou.

Druhým cílem je posoudit potenciální roli vakcín používaných v dospělosti při určování/zhoršování zánětlivé aktivity RS a také při progresi onemocnění. Zváženo bude zejména případné očkování proti hepatitidě A a B, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím, záškrtu, černému kašli, sezónní chřipce, viru herpes zoster, meningokokovým a pneumokokovým bakteriím. Kromě těchto přenosných nemocí bude zařazena vakcína proti tetanu z důvodu vysoké pokrytí tohoto očkování. Aktivita a progrese RS budou hodnoceny vyhodnocením výskytu relapsu během 6 měsíců od vakcinace a pomocí roční míry relapsu a jeho trendu během sledovaného období.

NÁVRH STUDIE Projekt je 3letá observační, retro- a prospektivní studie. Cíl 1: U kohorty pacientů s RS bude provedena multicentrická průřezová studie stavu imunizace v důsledku předchozí expozice přirozeným infekčním chorobám nebo vakcínám. Dílčí analýzy budou stratifikovány podle pohlaví, věku pacienta v době zařazení, trvání onemocnění od klinického nástupu, postižení, současných/minulých DMD, geografické oblasti narození a bydliště, typu vakcíny, komorbidity se zvláštním ohledem na autoimunitně/imunitně zprostředkované a/nebo infekční onemocnění. Studijní místa bude reprezentovat 25 center MS ze severní, střední a jižní Itálie.

Cíl 2: Potenciální role vakcín používaných v dospělosti při určování/zhoršování zánětlivé aktivity RS a také při progresi onemocnění bude provedena pomocí samokontrolované případové studie na celé kohortě RS. „Případ“ bude definován jako „exponovaný“, pokud došlo alespoň k jednomu potvrzenému relapsu během rizikového období 2 měsíců a během prodlouženého rizikového období 6 měsíců po podání vakcíny; a jinak neexponované [Galeotti 2013].