Immuniseringsstatus og sikkerhed for vacciner hos italienske MS-patienter

De forskellige tilgængelige behandlinger for MS påvirker immunsystemet på forskellige måder og kan derfor føre til specifikke smitsomme risici. der henviser til, at immunmodulerende terapier ikke har nogen indvirkning på infektionsrisici [Cahill 2010; Winkelmann 2016], kunne de seneste lægemidler med immunsuppressiv aktivitet øge personer med MS' sårbarhed over for infektioner [Löbermann 2012; Olsson 2014]. MS-patienter screenes rutinemæssigt for latente eller aktive infektioner, før de starter med sygdomsmodificerende lægemidler (DMD'er). Specifikke infektiøse agenser bør evalueres for hver anden linje [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. En anden årsag til øget modtagelighed for infektioner hos MS-patienter er handicap: Patienter har en større risiko for alvorlige og dødelige infektioner på grund af MS-relaterede funktionelle begrænsninger som lungeproblemer og blære- og tarmdysfunktioner [Montgomery 2013; Nelson 2015]. Derudover er der konsekvent evidens for, at eksacerbationer kan være en konsekvens af infektionssygdomme, såsom bakterielle infektioner i urinvejene, virale luftvejssygdomme eller gastroenteritis, med en dobbelt stigning i risikoen for tilbagefald efter infektion [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermann 2012; Williamson 2015]. I sådanne tilfælde er mekanismerne bag tilbagefald ikke fuldt ud forstået [Steelman 2015], men sandsynligvis spiller molekylær mimik og bystander-aktivering en rolle i denne proces [Loebermann 2012]. Derfor er det vigtigt at fremme enhver forebyggelsesstrategi, der kan reducere risikoen for at pådrage sig infektioner, såsom vaccination.

Vaccination er det vigtigste beviste værktøj til primær forebyggelse af alvorlige og nogle gange livstruende sygdomme og en af ​​de mest omkostningseffektive folkesundhedsforanstaltninger, der findes.

Der er 4 hovedtyper af vacciner: levende svækkede vacciner, inaktiverede vacciner, subunit/rekombinant/polysaccharid/konjugatvacciner og toksoidvacciner. Levende vacciner fremstilles ved hjælp af en svækket eller svækket form af patogenet. Disse vacciner har en høj effektivitet, men indeholder et levende patogen, og de har en potentiel risiko for infektion, især hos patienter med en naturlig eller erhvervet immundefekt. Ydermere er der blevet rejst bekymringer omkring administration af levende vacciner til nære familiemedlemmer til patienter, da der kan være risiko for, at immuniserede individer frigiver de levende patogener [Williamson 2016]. Tværtimod kan de andre typer vacciner sikkert bruges af personer med et nedsat immunsystem [www.vaccines.gov].

I Italien var der før 2017 4 vaccinationer obligatoriske for børn (mod difteri fra 1939, polio fra 1966, stivkrampe fra 1968 og hepatitis B fra 1991), hvorimod flere andre kun blev anbefalet. På grund af utilstrækkelig immuniseringsdækning blev forpligtelsen for nylig udvidet til 10 vacciner, tilføjet dem mod Haemophilus influenzae type B, kighoste, mæslinger, fåresyge, røde hunde og skoldkopper til nyfødte. Derudover er der andre anbefalede vacciner i forskellige aldre, det vil sige vaccination mod rotavirus, meningitis B og C, pneumokoksygdom i barndommen, mod human papillomavirus hos unge og mod stivkrampe, difteri, kighoste, influenza, pneumokoksygdom og herpes zoster for dem på 65 år og ældre [www.salute.gov.it].

I MS-befolkningen er der nogle bekymringer med hensyn til brugen af ​​vacciner. Det er uklart (i hvert fald for nogle vacciner), om vaccinationer kan udløse sygdommen eller øge risikoen for tilbagefald på grund af stimulering af immunsystemet, da infektionerne i sig selv [Loebermann 2012]. Vaccinerne mod hepatitis B-virus, stivkrampe, flåtbåren hjernebetændelse, H1N1-virus og sæsoninfluenza anses for sikre, selvom små grupper af patienter (med en meget aktiv form for MS) rapporterer en øget risiko for tilbagefald efter influenza- eller H1N1-vaccine [ Loebermann 2012]. En øget risiko for tilbagefald blev også rapporteret efter gul feber-immunisering i et enkelt studie udført i en meget lille kohorte af RR-MS-patienter [Farez 2011b]. På den anden side rapporteres en beskyttende rolle for nogle vacciner, for eksempel for bacillus Calmette-Guérin-vaccine og for vacciner mod stivkrampe og difteri [Loebermann 2012]. For alle andre vacciner er der ingen tilgængelige data [Mailand 2017].

Desuden kan specifikke DMD'er øge risikoen for infektiøse komplikationer fra vacciner sammensat af levende svækkede mikroorganismer [MSC for klinisk praksis retningslinjer]. Levende svækkede vacciner anses for at være sikre for patienter, der får et immunmodulerende middel såsom glatirameracetat eller interferon, men der er relativt få data om sikkerheden af ​​disse vacciner for de nyere godkendte immunsuppressive midler. Derfor bør patienter, der behandles med disse lægemidler, undgå levende svækkede vacciner under behandlingen og i en periode på 3 måneder efter seponering af behandlingen [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Derudover bør MS-patienter, der oplever et alvorligt tilbagefald, udsætte vaccinationen til 4-6 uger efter forværringen [National MS Society].

Endelig kunne DMD'er reducere effektiviteten af ​​vaccination, hvilket efterlader mennesker modtagelige for sygdomme, men de offentliggjorte undersøgelser viste modstridende resultater [Williamson 2016].

Adskillige nye lægemidler er blevet udviklet til behandling af dissemineret sklerose (MS) i de sidste 2 årtier. Afvejning af fordele og risici i den seneste behandling af MS er afgørende. I en tid med sygdomsmodificerende lægemidler (DMD'er), som ændrer immunfunktionen, får reaktivering eller de novo erhvervelse af infektionssygdomme stor relevans. Forståelsen af ​​de potentielle negative virkninger af disse immunologisk aktive terapier er en central del af beslutningsprocessen, når man vægter forskellige behandlingsmuligheder. Før påbegyndelse af en immunsuppressiv behandling er det derfor nødvendigt at kende patienternes immuniseringsstatus, herunder immunitet fremkaldt både af naturlige infektioner og vaccinationer. Viden om modtagelighed for infektioner hos patienter anbefales til terapeutisk valg.

Først og fremmest er det obligatorisk for nogle immunsuppressive lægemidler, eller foreslået for andre, at vurdere immuniseringsstatus mod herpes zoster-virus, fordi reaktiveringen af ​​denne sygdom kan være alvorlig. Vaccinationer mod skoldkopper og herpes zoster indeholder den levende svækkede virus, så immunkompromitterede patienter bør ikke immuniseres med disse vacciner [Williamson 2016]. Af samme grund kunne immunisering mod mæslinger, fåresyge og røde hunde anbefales til følsomme personer, fordi disse patogener kunne udløse alvorlige komplikationer, såsom hjernebetændelse og lungebetændelse. Hos patienter, som aldrig har haft naturlige infektioner, kan det derfor være nødvendigt at tage højde for immunisering med disse levende svækkede vacciner lige tidligt efter MS-diagnosen af ​​hensyn til en mulig fremtidig behandling med et immunsuppressivt lægemiddel.

Derudover er der andre vacciner mod andre hyppige infektionsstoffer, som anbefales til den almindelige befolkning og til risikogrupper: stivkrampe, difteri og kighoste (som kræver en boosterdosis hvert 10. år for alle personer), sæsonbestemt influenza, pneumokok, meningokok, Haemophilus influenzae type B (Hib), hepatitis A- og B-virus. Ifølge de internationale folkesundhedsanbefalinger skal alle personer i de ældre aldersgrupper (normalt over 65 år) og personer fra 6 måneders alderen med en kronisk sygdom med øget risiko for alvorlige udfald af influenzakomplikationer vaccineres hvert år. De medicinske tilstande, der kan repræsentere en risikofaktor for influenzakomplikationer, omfatter enhver situation, der kompromitterer åndedrætsfunktioner, som ved mange neurologiske lidelser, og immunsuppression på grund af sygdom eller behandling [www.ecdc.europa.eu]. Af samme grunde anbefales pneumokokvaccinen, fordi influenzavirus hos modtagelige mennesker kan udløse en infektion med Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov]. Med hensyn til Hib kan personer med en sekundær immundefekt være i risiko for at udvikle invasiv sygdom, hvis de udsættes for patogenet [Nix 2012]. I tilfælde af udbrud af meningokok eller hepatitis A, eller i tilfælde af risiko for hepatitis B, kan voksne blive vaccineret [www.ecdc.europa.eu].

Et andet aspekt at tage højde for er tilstedeværelsen af ​​hepatitis B kroniske infektioner, da den immunsuppressive behandling skal forudgås og ledsages af et specifikt antiretroviralt lægemiddel, der blokerer den virale DNA-syntese [Orlicka 2013].

Den positive effekt på den enkeltes trivsel er forbundet med en gunstig økonomisk indvirkning på folkesundheden. Også hos patienter med MS kan vaccination reducere sygdomsbyrden og dermed de sociale omkostninger, da det kan reducere eventuelle tilbagefald eller andre alvorlige komplikationer [Rutschmann 2002]. Derfor kunne viden om immuniseringsstatus hjælpe politikere og programstrategier til at vurdere behovet for en vaccinekampagne rettet mod MS-patienter.

På trods af disse overvejelser er der ingen tilgængelige data om prævalensen af ​​patienter, der er modtagelige for infektioner, derfor uvaccinerede eller personer, der aldrig er udsat for naturlige infektioner. Med hensyn til de alvorlige og potentielt livstruende infektionskomplikationer forbundet med de immunsuppressive midler, der anvendes til behandling af MS, er det tilrådeligt at bruge specifikke registre og databaser til at indsamle og evaluere infektions-/vaccinesikkerhedsdata efter lægemiddelgodkendelse.

Sikkerheden af ​​de fleste vacciner hos MS-patienter er kun delvist undersøgt, således at der kun er antaget en sammenhæng mellem vaccination og MS-tilbagefald for nogle vacciner. Disse konklusioner er imidlertid baseret på få undersøgelser, for det meste udført på små undersøgelsesstikprøvestørrelser. Manglen på store mængder data vedrørende vaccinesikkerheden i MS-populationen udelukker muligheden for at give klare anbefalinger.

Det første formål med undersøgelsen er at indsamle historiske data om immuniseringsstatus på grund af tidligere eksponering for naturlige infektionssygdomme eller vacciner i en stor multicentrisk kohorte af MS-patienter med hensyn til de hyppigste vaccineforebyggelige virus- og bakterieinfektioner.

Det andet mål er at vurdere den potentielle rolle, som vacciner, der anvendes i voksenalderen, til at bestemme/forværre MS-inflammatorisk aktivitet, såvel som i sygdomsprogression. Især vil enhver vaccination mod hepatitis A og B, mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, difteri, pertussis, sæsoninfluenza, herpes zoster-virus, meningokok- og pneumokokbakterier blive overvejet. Ud over disse overførbare sygdomme vil stivkrampevaccinen blive inkluderet på grund af den høje dækning af denne vaccination. MS aktivitet og progression vil blive vurderet ved at evaluere forekomsten af ​​tilbagefald inden for 6 måneder efter vaccination og ved hjælp af den årlige tilbagefaldsrate og dens tendens i undersøgelsesperioden.

STUDIEDESIGN Projektet er et 3-årigt observations-, retro- og prospektivt studie. Mål 1: Multicenter tværsnitsundersøgelse af immuniseringsstatus på grund af tidligere eksponering for naturlige infektionssygdomme eller vacciner vil blive udført i en MS-patientkohorte. Delanalyser vil blive stratificeret efter køn, patientens alder på indskrivningstidspunktet, sygdomsvarighed fra klinisk debut, handicap, nuværende/tidligere DMD'er, geografisk område for fødsel og bopæl, type vaccine, komorbiditet med særlig hensyn til autoimmun/immun medieret og/eller infektionssygdomme. 25 MS-centre fra det nordlige, centrale og sydlige Italien vil repræsentere undersøgelsesstederne.

Mål 2: Den potentielle rolle af vacciner brugt i voksenalderen i at bestemme/forværre MS-inflammatorisk aktivitet samt på sygdomsprogression vil blive udført ved hjælp af et selvkontrolleret case-seriestudie over hele MS-kohorten. Et 'tilfælde' vil blive defineret som 'eksponeret', hvis mindst ét ​​bekræftet tilbagefald indtraf i risikoperioden på 2 måneder og i løbet af den forlængede risikoperiode på 6 måneder efter vaccineadministration; og ikke afsløret på anden måde [Galeotti 2013].