Immunisierungsstatus und Sicherheit von Impfstoffen bei italienischen MS-Patienten

Die verschiedenen verfügbaren Behandlungen für MS beeinflussen das Immunsystem auf unterschiedliche Weise und können daher zu spezifischen Infektionsrisiken führen. Während immunmodulierende Therapien keinen Einfluss auf das Infektionsrisiko haben [Cahill 2010; Winkelmann 2016] könnten die neuesten Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung die Infektanfälligkeit von Menschen mit MS erhöhen [Löbermann 2012; Olson 2014]. MS-Patienten werden routinemäßig auf latente oder aktive Infektionen untersucht, bevor sie mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten (DMDs) beginnen. Spezifische Infektionserreger sollten für jede zweite Linie evaluiert werden [Williamson 2015, Yang 2014, Kohlmann 2015]. Eine weitere Ursache für die erhöhte Infektanfälligkeit bei MS-Patienten ist Behinderung: Patienten haben ein erhöhtes Risiko für schwere und tödliche Infektionen aufgrund von MS-bedingten Funktionseinschränkungen wie Lungenproblemen und Blasen- und Darmfunktionsstörungen [Montgomery 2013; Nelson 2015]. Darüber hinaus gibt es konsistente Hinweise darauf, dass Exazerbationen eine Folge von Infektionskrankheiten wie bakteriellen Infektionen der Harnwege, viralen Atemwegserkrankungen oder Gastroenteritis sein können, mit einem zweifach erhöhten Rückfallrisiko nach der Infektion [Panitch 1994; Rutschmann 2002; Loebermann 2012; Williamson 2015]. In einem solchen Fall sind die Mechanismen, die Rückfällen zugrunde liegen, nicht vollständig verstanden [Steelman 2015], aber wahrscheinlich spielen molekulare Mimikry und Bystander-Aktivierung eine Rolle in diesem Prozess [Loebermann 2012]. Daher ist es wichtig, jede Präventionsstrategie zu fördern, die das Infektionsrisiko verringern kann, wie z. B. Impfungen.

Die Impfung ist das wichtigste bewährte Mittel zur Primärprävention schwerer und manchmal lebensbedrohlicher Krankheiten und eine der kostengünstigsten verfügbaren Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit.

Es gibt 4 Haupttypen von Impfstoffen: attenuierte Lebendimpfstoffe, inaktivierte Impfstoffe, Untereinheits-/rekombinante/Polysaccharid-/Konjugat-Impfstoffe und Toxoid-Impfstoffe. Lebendimpfstoffe werden unter Verwendung einer attenuierten oder abgeschwächten Form des Pathogens hergestellt. Diese Impfstoffe haben eine hohe Wirksamkeit, aber da sie einen lebenden Erreger enthalten, bergen sie ein potenzielles Infektionsrisiko, insbesondere bei Patienten mit einer natürlichen oder erworbenen Immunschwäche. Darüber hinaus wurden Bedenken hinsichtlich der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an enge Familienmitglieder von Patienten geäußert, da das Risiko bestehen könnte, dass immunisierte Personen die lebenden Krankheitserreger freisetzen [Williamson 2016]. Im Gegensatz dazu können die anderen Arten von Impfstoffen von Personen mit einem geschwächten Immunsystem sicher verwendet werden [www.vaccines.gov].

In Italien waren vor 2017 4 Impfungen für Kinder vorgeschrieben (gegen Diphtherie ab 1939, Polio ab 1966, Tetanus ab 1968 und Hepatitis B ab 1991), während einige andere nur empfohlen wurden. Aufgrund unzureichender Durchimpfungsrate wurde die Verpflichtung kürzlich auf 10 Impfstoffe erweitert, wobei die Impfstoffe gegen Haemophilus influenzae Typ B, Keuchhusten, Masern, Mumps, Röteln und Windpocken für Neugeborene hinzugefügt wurden. Darüber hinaus gibt es weitere empfohlene Impfungen in unterschiedlichen Altersstufen, d. h. die Impfung gegen Rotavirus, Meningitis B und C, Pneumokokken-Erkrankung im Kindesalter, gegen humane Papillomviren bei Jugendlichen sowie gegen Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten, Influenza, Pneumokokken-Erkrankung und Herpes zoster Personen ab 65 Jahren [www.salute.gov.it].

In der MS-Bevölkerung gibt es einige Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Impfstoffen. Unklar ist (zumindest bei einigen Impfstoffen), ob Impfungen die Krankheit auslösen oder durch die Stimulierung des Immunsystems das Rückfallrisiko erhöhen, wie die Infektionen selbst [Loebermann 2012]. Die Impfstoffe gegen Hepatitis-B-Virus, Tetanus, Zeckenenzephalitis, H1N1-Virus und saisonale Influenza gelten als sicher, auch wenn kleine Patientengruppen (mit einer sehr aktiven Form von MS) ein erhöhtes Rückfallrisiko nach Influenza- oder H1N1-Impfung berichten [ Loebermann 2012]. In einer einzigen Studie, die an einer sehr kleinen Kohorte von RR-MS-Patienten durchgeführt wurde, wurde über ein erhöhtes Rückfallrisiko auch nach einer Gelbfieberimpfung berichtet [Farez 2011b]. Andererseits wird für einige Impfstoffe eine schützende Rolle berichtet, beispielsweise für den Bacillus Calmette-Guérin-Impfstoff und für Impfstoffe gegen Tetanus und Diphtherie [Loebermann 2012]. Für alle anderen Impfstoffe liegen keine Daten vor [Mailand 2017].

Darüber hinaus können bestimmte DMDs das Risiko infektiöser Komplikationen durch Impfstoffe erhöhen, die aus lebenden attenuierten Mikroorganismen bestehen [MSC für Richtlinien für die klinische Praxis]. Attenuierte Lebendimpfstoffe gelten als sicher für Patienten, die einen Immunmodulator wie Glatirameracetat oder Interferon erhalten, aber es gibt relativ wenige Daten zur Sicherheit dieser Impfstoffe für die neueren zugelassenen Immunsuppressiva. Patienten, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, sollten daher attenuierte Lebendimpfstoffe während der Behandlung und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung vermeiden [Cahill 2010; Oreja-Guevara 2014]. Darüber hinaus sollten MS-Patienten mit einem schweren Schub die Impfung auf 4-6 Wochen nach der Exazerbation verschieben [Nationale MS-Gesellschaft].

Schließlich könnten DMDs die Wirksamkeit von Impfungen verringern und Menschen anfälliger für Krankheiten machen, jedoch zeigten die veröffentlichten Studien widersprüchliche Ergebnisse [Williamson 2016].

In den letzten zwei Jahrzehnten wurden mehrere neue Medikamente zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) entwickelt. Entscheidend ist die Abwägung von Nutzen und Risiko bei der Behandlung neuer MS-Behandlungen. Im Zeitalter der krankheitsmodifizierenden Medikamente (DMDs), die die Immunfunktion verändern, gewinnt die Reaktivierung oder der Neuerwerb von Infektionskrankheiten an Bedeutung. Das Verständnis der potenziellen Nebenwirkungen dieser immunologisch aktiven Therapien ist ein wesentlicher Bestandteil des Entscheidungsprozesses bei der Abwägung verschiedener Behandlungsoptionen. Folglich ist es vor Beginn einer immunsuppressiven Behandlung erforderlich, den Immunisierungsstatus der Patienten zu kennen, einschließlich der Immunität, die sowohl durch natürliche Infektionen als auch durch Impfungen hervorgerufen wird. Die Kenntnis der Infektanfälligkeit der Patienten wird für die Therapiewahl empfohlen.

Zunächst einmal ist es für einige immunsuppressive Medikamente zwingend erforderlich oder wird für andere empfohlen, den Immunisierungsstatus gegen das Herpes-Zoster-Virus zu überprüfen, da die Reaktivierung dieser Krankheit schwerwiegend sein kann. Impfungen gegen Windpocken und Herpes zoster enthalten das abgeschwächte Lebendvirus, daher sollten immungeschwächte Patienten nicht mit diesen Impfstoffen geimpft werden [Williamson 2016]. Aus dem gleichen Grund könnte bei anfälligen Personen die Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln empfohlen werden, da diese Erreger schwerwiegende Komplikationen wie Enzephalitis und Lungenentzündung auslösen können. Daher kann es bei Patienten, die noch nie eine natürliche Infektion hatten, erforderlich sein, eine Immunisierung mit diesen attenuierten Lebendimpfstoffen kurz nach der MS-Diagnose im Hinblick auf eine mögliche zukünftige Behandlung mit einem immunsuppressiven Medikament in Betracht zu ziehen.

Darüber hinaus gibt es weitere Impfstoffe gegen andere häufige Infektionserreger, die für die allgemeine Bevölkerung und für Risikogruppen empfohlen werden: Tetanus, Diphtherie und Keuchhusten (die alle 10 Jahre für alle Personen eine Auffrischimpfung erfordern), saisonale Grippe, Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilus influenzae Typ B (Hib), Hepatitis A- und B-Virus. Gemäß den internationalen Empfehlungen für die öffentliche Gesundheit müssen alle Personen in den höheren Altersgruppen (normalerweise über 65 Jahre) und Personen ab einem Alter von 6 Monaten mit einer chronischen Krankheit mit erhöhtem Risiko für schwere Folgen von Influenza-Komplikationen jedes Jahr geimpft werden. Zu den Erkrankungen, die einen Risikofaktor für Influenza-Komplikationen darstellen könnten, gehören alle Situationen, die die Atmungsfunktionen beeinträchtigen, wie bei vielen neurologischen Erkrankungen, und die Immunsuppression aufgrund von Krankheit oder Behandlung [www.ecdc.europa.eu]. Aus den gleichen Gründen wird die Pneumokokken-Impfung empfohlen, da Grippeviren bei anfälligen Personen eine Infektion durch Streptococcus pneumoniae [www.cdc.gov] auslösen können. In Bezug auf Hib können Personen mit sekundärer Immunschwäche dem Risiko ausgesetzt sein, eine invasive Erkrankung zu entwickeln, wenn sie dem Erreger ausgesetzt werden [Nix 2012]. Im Falle eines Ausbruchs von Meningokokken oder Hepatitis A oder im Falle eines Hepatitis-B-Risikos können Erwachsene geimpft werden [www.ecdc.europa.eu].

Ein weiterer Aspekt, der berücksichtigt werden muss, ist das Vorhandensein von chronischen Hepatitis-B-Infektionen, da der immunsuppressiven Behandlung ein spezifisches antiretrovirales Medikament vorausgehen und mit ihm einhergehen muss, das die virale DNA-Synthese blockiert [Orlicka 2013].

Die positive Wirkung auf das individuelle Wohlbefinden ist mit günstigen wirtschaftlichen Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit gekoppelt. Auch bei Patienten mit MS könnte die Impfung die Krankheitslast und folglich die sozialen Kosten reduzieren, da sie eventuelle Schübe oder andere schwere Komplikationen verringern könnte [Rutschmann 2002]. Daher könnte die Kenntnis des Impfstatus politischen Entscheidungsträgern und Programmstrategien helfen, die Notwendigkeit einer auf MS-Patienten ausgerichteten Impfkampagne einzuschätzen.

Trotz dieser Überlegungen gibt es keine verfügbaren Daten über die Prävalenz von Patienten, die für Infektionen anfällig sind, also ungeimpfte oder Personen, die niemals natürlichen Infektionen ausgesetzt waren. In Bezug auf die schweren und potenziell lebensbedrohlichen Infektionskomplikationen im Zusammenhang mit den zur Behandlung von MS eingesetzten Immunsuppressiva ist die Verwendung spezifischer Register und Datenbanken zur Erfassung und Bewertung von Infektions-/Impfstoffsicherheitsdaten nach der Arzneimittelzulassung ratsam.

Die Sicherheit der meisten Impfstoffe bei MS-Patienten wurde nur teilweise untersucht, so dass nur für einige Impfstoffe eine Korrelation zwischen Impfung und MS-Schüben vermutet wurde. Diese Schlussfolgerungen basieren jedoch auf wenigen Studien, die meist mit kleinen Studienstichproben durchgeführt wurden. Der Mangel an großen Datenmengen zur Impfstoffsicherheit in der MS-Population schließt die Möglichkeit aus, klare Empfehlungen abzugeben.

Das erste Ziel der Studie ist es, historische Daten zum Immunisierungsstatus aufgrund früherer Exposition gegenüber natürlichen Infektionskrankheiten oder Impfungen in einer großen multizentrischen Kohorte von MS-Patienten in Bezug auf die häufigsten durch Impfung vermeidbaren viralen und bakteriellen Infektionen zu sammeln.

Das zweite Ziel besteht darin, die potenzielle Rolle von Impfstoffen, die im Erwachsenenalter verwendet werden, bei der Bestimmung/Verschlimmerung der MS-Entzündungsaktivität sowie beim Fortschreiten der Krankheit zu bewerten. Insbesondere kommen Impfungen gegen Hepatitis A und B, Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Diphtherie, Keuchhusten, saisonale Influenza, Herpes-Zoster-Virus, Meningokokken- und Pneumokokken-Bakterien in Frage. Zusätzlich zu diesen übertragbaren Krankheiten wird der Tetanus-Impfstoff aufgrund der hohen Abdeckung dieser Impfung aufgenommen. MS-Aktivität und -Progression werden bewertet, wobei das Auftreten eines Rückfalls innerhalb von 6 Monaten nach der Impfung bewertet wird und die jährliche Rückfallrate und ihr Trend während des Studienzeitraums verwendet werden.

STUDIENDESIGN Das Projekt ist eine 3-jährige beobachtende, retro- und prospektive Studie. Ziel 1: Multizentrische Querschnittsstudie zum Immunisierungsstatus aufgrund früherer Exposition gegenüber natürlichen Infektionskrankheiten oder Impfstoffen wird in einer Kohorte von MS-Patienten durchgeführt. Teilanalysen werden nach Geschlecht, Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme, Krankheitsdauer ab klinischem Beginn, Behinderung, aktuelle/frühere DMDs, geografisches Geburts- und Wohngebiet, Art des Impfstoffs, Komorbidität unter besonderer Berücksichtigung von Autoimmunerkrankungen/immunvermittelten Erkrankungen stratifiziert und/oder Infektionskrankheiten. 25 MS-Zentren aus Nord-, Mittel- und Süditalien werden die Studienzentren vertreten.

Ziel 2: Die potenzielle Rolle von Impfstoffen, die im Erwachsenenalter verwendet werden, bei der Bestimmung/Verschlimmerung der MS-Entzündungsaktivität sowie beim Krankheitsverlauf wird mittels einer selbstkontrollierten Fallserienstudie über die gesamte MS-Kohorte durchgeführt. Ein „Fall“ wird als „exponiert“ definiert, wenn mindestens ein bestätigter Rückfall während des Risikozeitraums von 2 Monaten und während des erweiterten Risikozeitraums von 6 Monaten nach Verabreichung des Impfstoffs aufgetreten ist; und nicht anderweitig exponiert [Galeotti 2013].