向精神薬とオピオイドの併用が換気に与える影響を調査するための臨床研究

オピオイドは呼吸/換気抑制を引き起こす可能性があり、これはオピオイドがベンゾジアゼピンと同時投与されると悪化する可能性があります. 研究によると、これは全身の二酸化炭素 (CO2) レベルの上昇に対抗するための呼吸/換気反応の低下によって引き起こされることが示唆されています。 他の特定の鎮静性向精神薬が、オピオイド誘発性呼吸/換気抑制を悪化させる可能性があるかどうかは不明です。 非臨床モデルにおける選択された薬物の効果を評価するために研究が行われました。 この臨床研究では、非臨床モデルでオキシコドンと組み合わせたときに効果をもたらした 2 つの薬剤 (クエチアピンとパロキセチン) を評価します。

薬物の組み合わせが呼吸/換気抑制に及ぼす影響を安全かつ管理下で評価できる研究デザインが評価され、CO2 レベルの増加を導入して研究参加者に換気を増加させるリード呼吸法と呼ばれる方法論が選択されました。 93% の酸素 (O2) と 7% の CO2 を含む回路で再呼吸します。 以前の研究では、この「高炭酸ガス換気反応」は、オピオイドやベンゾジアゼピン、その他の薬物によって減少する可能性があることが示されています。 この手順を使用すると、低用量のオピオイドまたはベンゾジアゼピンを投与できますが、研究参加者が部屋の空気を呼吸して通常の活動を行っている場合、呼吸/換気に最小限またはまったく影響を与えませんが、CO2として予想される換気の増加に比べて換気は減少します再呼吸中にレベルが上昇します。 したがって、真の呼吸抑制のリスクは最小限に抑えられます (つまり、 不十分なガス交換) 必要に応じて、研究者はすぐに実験を中止し、研究参加者に室内空気または 100% O2 を呼吸させることができます。

Read rebreathing 方法論を使用して、現在の臨床研究は、クエチアピンとパロキセチンを単独で、またはオキシコドンと組み合わせて投与した場合の高炭酸ガス血症に対する換気応答の変化を特徴付けるデータを生成するように設計されました。 この研究から得られた情報は、研究対象の特定の薬物がオピオイドと組み合わせた場合に換気に影響を与える可能性を示し、研究中の薬物と薬物の組み合わせの効果を評価するためのアプローチとして、この研究のデザインと方法論の有用性を示す可能性もあります。換気抑制。 したがって、この研究には、日内および日間の被験者内および被験者間の変動を定量化するためのリードイン再現性フェーズが含まれています。 さらに、この研究には、アッセイ感度の評価に役立つ比較的低用量のオピオイド (オキシコドン) 単独、ベンゾジアゼピン (ミダゾラム) 単独、およびそれらの組み合わせによる陽性対照フェーズが含まれています。 オピオイドとベンゾジアゼピンは以前に単独で、または再呼吸法と組み合わせて研究されてきましたが、これらの研究の多くは古く、比較的低用量での薬物の再現性と効果を定義することが重要です. 一緒に、研究のこれらのコンポーネントは、オピオイドと組み合わせた場合の安全性を評価するために、将来的により広い範囲の治験薬に適用できる方法論の再現性と感度をさらに定義します.

さらに、瞳孔測定は、オピオイドおよびオピオイド拮抗薬の薬力学的効果を研究するために使用されており (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014)、臨床研究での使用を拡大することに関心が寄せられています。 ただし、瞳孔の変化を換気の変化と直接比較したデータは限られており、一部の薬物はオピオイドに対する瞳孔の反応に影響を与える可能性があります (Kummer et al, 2011)。 探索的エンドポイントとして、この研究では、各再呼吸評価の前後に定量的な瞳孔測定値を取得して、被験者がさまざまな薬物および薬物の組み合わせを投与された場合の換気変化に対する瞳孔変化の比較を可能にします。

この調査には、リードイン再現性フェーズと 2 つの主要部分 (パート 1 とパート 2) の 3 つの部分があります。 リードインの再現性フェーズでは、1 日以内および数日間の読み取り再呼吸方法論の被験者内および被験者間の変動性を定量化します。 パート 1 は、オピオイド (オキシコドン) 単独、ベンゾジアゼピン (ミダゾラム) 単独、それらの組み合わせ、および換気の変化を検出する手順の能力を評価するためのプラセボの用量による陽性対照段階です。 パート 2 では、非臨床モデルでの効果のために選択された 2 つの鎮静性向精神薬 (クエチアピンとパロキセチン) が、オピオイド (オキシコドン) 単独と比較して高炭酸ガス血症に対する換気応答を減少させるかどうかを評価します。 オキシコドンとミダゾラムの投与量は、CO2 の吸気レベルを上昇させる Read Rebreathing または同様の呼吸回路手順を受けている健康なボランティアに以前に投与された量よりも少なくなるように選択されました。 クエチアピンとパロキセチンの用量は、臨床的定常状態レベルに達するように選択されました。

リードイン再現性フェーズでは、約 5 人の 2 つのコホートに最大 10 人の健康なボランティア参加者が登録されます。 参加者は、1 日目に 5 回、2 日目に 5 回、Read Rebreathing 手順を実行します。

パート 1 は、約 20 人の健康なボランティア参加者による 4 期間の無作為クロスオーバー試験です。 参加者は、4 つの異なる治療 (オキシコドン、ミダゾラム、オキシコドン + ミダゾラム、およびプラセボ) を、1 日間の各研究期間にわたってランダムな順序で受け取ります。 各期間の間に 2 日間のウォッシュアウトがあります。 各期間中、参加者はパート 1 で合計 28 の再呼吸評価のために、7 回の読み取り再呼吸手順を実行します。 パート1では、治験薬濃度の決定のために血液サンプルも収集されます。

パート 2 は、約 20 人の健康なボランティア参加者による 3 期間の無作為クロスオーバー試験です。 参加者は、3 つの異なる治療 (オキシコドン、オキシコドン + クエチアピン、およびオキシコドン + パロキセチン) を 5 日間の各期間にわたってランダムな順序で受け取ります。 オキシコドンは、各治療期間の 1 日目と 5 日目にのみ投与されます。 オキシコドンが同時投与される日である、１日目に低濃度、５日目に高濃度となるように、他の薬剤を治療期間中毎日投与する。 オキシコドン単独と比較して、オキシコドンと組み合わせた場合のパロキセチンおよびクエチアピンの効果を調査するために、1日目および5日目に再呼吸評価を行います。 さらに、Read Rebreathing 評価を 4 日目に実施し、プラセボと比較したパロキセチン単独およびクエチアピン単独の効果を判定します。 各期間の間に 7 日間のウォッシュアウトがあります。 各期間中、参加者はリード再呼吸手順を 17 回実行し、パート 2 で合計 51 回の再呼吸評価を行います。パート 2 では、治験薬濃度の測定のために血液サンプルも収集されます。