Klinisk undersøgelse for at undersøge effekten af ​​kombinationen af ​​psykotrope stoffer og et opioid på ventilation

Opioider kan forårsage respirations-/ventilationsdepression, og dette kan forværres, når opioider administreres sammen med benzodiazepiner. Forskning tyder på, at dette er forårsaget af en reduceret respiratorisk/ventilatorisk reaktion for at modvirke stigende niveauer af systemisk kuldioxid (CO2). Det vides ikke, om visse andre beroligende psykofarmaka kan forværre opioid-induceret respiratorisk/ventilatorisk depression. Undersøgelser blev udført for at evaluere virkningerne af udvalgte lægemidler i en ikke-klinisk model. Dette kliniske studie vil evaluere to lægemidler (quetiapin og paroxetin), der forårsagede en effekt, når de kombineres med oxycodon i den ikke-kliniske model.

Undersøgelsesdesign blev evalueret, som ville muliggøre en sikker og kontrolleret vurdering af virkningerne af lægemiddelkombinationer på respiratorisk/ventilatorisk depression, og der blev valgt en metode kaldet Read breathing procedure, som introducerer øgede niveauer af CO2 for at få studiedeltagere til at øge ventilationen ved at have studiedeltagere trække vejret igen gennem et kredsløb med 93 % oxygen (O2) og 7 % CO2. Tidligere undersøgelser har vist, at denne "hyperkapniske ventilatoriske reaktion" kan reduceres af opioider og benzodiazepiner og potentielt andre lægemidler. Ved hjælp af denne procedure kan lave doser af opioider eller benzodiazepiner administreres, som har minimal til ingen effekt på respiration/ventilation, når deltagerne i undersøgelsen udfører normale aktiviteter og trækker vejret i rumluften, men ventilationen er nedsat i forhold til den forventede stigning i ventilation som CO2 niveauer øges under genånding. Der er således minimal risiko for ægte respirationsdepression (dvs. utilstrækkelig gasudveksling), og om nødvendigt kan efterforskerne straks standse eksperimentet og få studiedeltageren til at indånde rumluft eller 100 % O2.

Ved at bruge Read-genåndingsmetoden blev den aktuelle kliniske undersøgelse designet til at generere data, der karakteriserer ændringer i den ventilatoriske respons på hyperkapni, når quetiapin og paroxetin administreres alene eller i kombination med oxycodon. Information opnået fra denne undersøgelse vil informere om potentialet for, at de specifikke undersøgte lægemidler påvirker ventilationen, når de kombineres med et opioid, og kan også demonstrere anvendeligheden af ​​denne undersøgelses design og metodologi som en tilgang til at evaluere effekten af ​​et forsøgslægemiddel og lægemiddelkombinationer på ventilatorisk depression. Denne undersøgelse inkluderer således en indledende reproducerbarhedsfase for at kvantificere intra- og inter-individ-variabiliteten inden for en dag og mellem dage. Derudover inkluderer denne undersøgelse en positiv kontrolfase med relativt lave doser af opioid (oxycodon) alene, benzodiazepin (midazolam) alene og deres kombination for at hjælpe med at vurdere assayfølsomheden. Mens opioider og benzodiazepiner er blevet undersøgt alene og i kombination med genåndingsmetoden tidligere, er mange af disse undersøgelser ældre, og det er vigtigt at definere stoffernes reproducerbarhed og virkninger ved relativt lave doser. Sammen vil disse komponenter i undersøgelsen yderligere definere reproducerbarheden og følsomheden af ​​den metodologi, der kunne anvendes på en bredere række af forsøgslægemidler i fremtiden for at vurdere deres sikkerhed, når de kombineres med opioider.

Derudover er pupilmålinger blevet brugt til at studere de farmakodynamiske virkninger af opioider og opioidantagonister (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014), og der har været interesse for at udvide anvendelsen i kliniske studier. Der er dog begrænsede data, der direkte sammenligner pupilændringer med respiratoriske ændringer, og nogle lægemidler kan påvirke pupillernes respons på opioider (Kummer et al, 2011). Som et eksplorativt endepunkt vil denne undersøgelse opnå kvantitative pupillometrimålinger før og efter hver genåndingsvurdering for at muliggøre sammenligninger af pupilændringer med respiratoriske ændringer, når forsøgspersoner modtager forskellige lægemidler og lægemiddelkombinationer.

Denne undersøgelse omfatter tre dele: En indledende reproducerbarhedsfase og to hoveddele (del 1 og del 2). Indledningsreproducerbarhedsfasen vil kvantificere intra- og inter-subjekt-variabiliteten af ​​Read Rebreathing-metoden inden for en dag og mellem dage. Del 1 er en positiv kontrolfase med doser af et opioid (oxycodon) alene, benzodiazepin (midazolam) alene, deres kombination og placebo for at hjælpe med at vurdere procedurens evne til at opdage ændringer i ventilationen. Del 2 vil vurdere, om to beroligende psykofarmaka (quetiapin og paroxetin), udvalgt på grund af deres virkning i en ikke-klinisk model, reducerer den ventilatoriske respons på hyperkapni sammenlignet med et opioid (oxycodon) alene. Doserne af oxycodon og midazolam blev udvalgt til at være mindre end dem, der tidligere er administreret til raske frivillige, der gennemgår Read Rebreathing eller lignende respiratoriske kredsløbsprocedurer, der øger det indåndede CO2-niveau. Doserne af quetiapin og paroxetin blev udvalgt til at nå kliniske steady-state niveauer.

Lead-In-reproducerbarhedsfasen vil have op til 10 raske frivillige deltagere tilmeldt i to kohorter på cirka fem. Deltagerne vil udføre Read Rebreathing-proceduren fem gange på dag 1 og fem gange på dag 2.

Del 1 vil være et 4-perioders randomiseret crossover-studie med cirka 20 raske frivillige deltagere. Deltagerne vil modtage fire forskellige behandlinger (oxycodon, midazolam, oxycodon + midazolam og placebo) i en tilfældig rækkefølge på tværs af hver af de 1-dages undersøgelsesperioder. Der vil være to dages udvaskning mellem hver menstruation. I hver periode vil deltagerne udføre Read Rebreathing-proceduren syv gange, for i alt 28 genåndingsvurderinger i del 1. For del 1 vil der også blive indsamlet blodprøver til bestemmelse af undersøgelseslægemiddelkoncentration.

Del 2 vil være et 3-perioders randomiseret crossover-studie med cirka 20 raske frivillige deltagere. Deltagerne vil modtage tre forskellige behandlinger (oxycodon, oxycodon + quetiapin og oxycodon + paroxetin) i en tilfældig rækkefølge på tværs af hver af 5-dages perioderne. Oxycodon vil kun blive administreret på dag 1 og dag 5 i hver behandlingsperiode. De andre lægemidler vil blive administreret hver dag i behandlingsperioden, således at der vil være lavere koncentrationer på dag 1 og højere koncentrationer på dag 5, som er de dage, hvor oxycodon administreres samtidigt. Læs Genåndingsvurderinger vil blive udført på dag 1 og dag 5 for at undersøge effekten af ​​paroxetin og quetiapin, når de kombineres med oxycodon sammenlignet med oxycodon alene. Derudover vil Read Rebreathing-vurderinger blive udført på dag 4 for at bestemme effekten af ​​paroxetin alene og quetiapin alene sammenlignet med placebo. Der vil være syv dages udvaskning mellem hver menstruation. I hver periode vil deltagerne udføre Read Rebreathing-proceduren 17 gange, for i alt 51 genåndingsvurderinger i del 2. For del 2 vil der også blive indsamlet blodprøver til bestemmelse af undersøgelseslægemiddelkoncentration.