Estudo Clínico para Investigar o Efeito da Combinação de Drogas Psicotrópicas e um Opioide na Ventilação

Os opioides podem causar depressão respiratória/ventilatória, e isso pode ser exacerbado quando os opioides são coadministrados com benzodiazepínicos. A pesquisa sugere que isso é causado por uma resposta respiratória/ventilatória reduzida para neutralizar os níveis crescentes de dióxido de carbono sistêmico (CO2). Não se sabe se alguns outros medicamentos psicotrópicos sedativos podem exacerbar a depressão respiratória/ventilatória induzida por opioides. Estudos foram conduzidos para avaliar os efeitos de drogas selecionadas em um modelo não clínico. Este estudo clínico avaliará duas drogas (quetiapina e paroxetina) que causaram efeito quando combinadas com oxicodona no modelo não clínico.

Foram avaliados projetos de estudo que permitiriam uma avaliação segura e controlada dos efeitos das combinações de drogas na depressão respiratória/ventilatória e uma metodologia foi selecionada chamada procedimento de respiração Read, que introduz níveis aumentados de CO2 para fazer com que os participantes do estudo aumentem a ventilação ao fazer com que os participantes do estudo respire através de um circuito com 93% de oxigênio (O2) e 7% de CO2. Estudos anteriores mostraram que esta "resposta ventilatória hipercápnica" pode ser diminuída por opioides e benzodiazepínicos e potencialmente outras drogas. Usando este procedimento, baixas doses de opioides ou benzodiazepínicos podem ser administradas com efeitos mínimos ou inexistentes na respiração/ventilação quando os participantes do estudo realizam atividades normais respirando o ar ambiente, no entanto, a ventilação diminui em relação ao aumento esperado na ventilação como CO2 níveis são aumentados durante a reinalação. Assim, há um risco mínimo de depressão respiratória verdadeira (ou seja, troca gasosa inadequada) e, se necessário, os investigadores podem interromper imediatamente o experimento e fazer com que o participante do estudo respire ar ambiente ou 100% de O2.

Usando a metodologia de reinalação Read, o estudo clínico atual foi projetado para gerar dados que caracterizam alterações na resposta ventilatória à hipercapnia ao administrar quetiapina e paroxetina isoladamente ou em combinação com oxicodona. As informações obtidas neste estudo informarão sobre o potencial de drogas específicas estudadas afetarem a ventilação quando combinadas com um opioide e também podem demonstrar a utilidade deste desenho e metodologia de estudo como uma abordagem para avaliar o efeito de uma droga experimental e combinações de drogas em depressão ventilatória. Assim, este estudo inclui uma fase inicial de reprodutibilidade para quantificar a variabilidade intra e intersujeitos dentro de um dia e entre dias. Além disso, este estudo inclui uma fase de controle positivo com doses relativamente baixas de opioide (oxicodona) sozinho, benzodiazepínico (midazolam) sozinho e sua combinação para ajudar a avaliar a sensibilidade do ensaio. Embora os opioides e os benzodiazepínicos tenham sido estudados isoladamente e em combinação com o método de reinalação anteriormente, muitos desses estudos são mais antigos e é importante definir a reprodutibilidade e os efeitos dos medicamentos em doses relativamente baixas. Juntos, esses componentes do estudo definirão ainda mais a reprodutibilidade e a sensibilidade da metodologia que pode ser aplicada a uma gama mais ampla de medicamentos experimentais no futuro para avaliar sua segurança quando combinados com opioides.

Além disso, medições pupilares têm sido usadas para estudar os efeitos farmacodinâmicos de opioides e antagonistas de opioides (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) e tem havido interesse em expandir seu uso em estudos clínicos. No entanto, existem dados limitados que comparam diretamente as alterações pupilares com as alterações ventilatórias e alguns medicamentos podem influenciar a resposta pupilar aos opioides (Kummer et al, 2011). Como um ponto final exploratório, este estudo obterá medições pupilométricas quantitativas antes e depois de cada avaliação de reinalação para permitir comparações de alterações pupilares com alterações ventilatórias quando os indivíduos recebem diferentes medicamentos e combinações de medicamentos.

Este estudo inclui três partes: uma fase de reprodutibilidade de introdução e duas partes principais (parte 1 e parte 2). A fase inicial de reprodutibilidade quantificará a variabilidade intra e intersujeitos da metodologia Read Rebreathing dentro de um dia e entre dias. A Parte 1 é uma fase de controle positivo com doses de um opioide (oxicodona) isoladamente, benzodiazepina (midazolam) isoladamente, sua combinação e placebo para ajudar a avaliar a capacidade do procedimento de detectar alterações na ventilação. A parte 2 avaliará se dois psicotrópicos sedativos (quetiapina e paroxetina), selecionados por seus efeitos em um modelo não clínico, diminuem a resposta ventilatória à hipercapnia em comparação com um opioide (oxicodona) isoladamente. As doses de oxicodona e midazolam foram selecionadas para serem menores do que as previamente administradas em voluntários saudáveis ​​submetidos ao Read Rebreathing ou procedimentos semelhantes do circuito respiratório que aumentam o nível inspirado de CO2. As doses de quetiapina e paroxetina foram selecionadas para atingir os níveis clínicos de estado estacionário.

A Fase de Reprodutibilidade Inicial terá até 10 participantes voluntários saudáveis ​​inscritos em duas coortes de aproximadamente cinco. Os participantes realizarão o procedimento Read Rebreathing cinco vezes no dia 1 e cinco vezes no dia 2.

A Parte 1 será um estudo cruzado randomizado de 4 períodos com aproximadamente 20 participantes voluntários saudáveis. Os participantes receberão quatro tratamentos diferentes (oxicodona, midazolam, oxicodona + midazolam e placebo) em ordem aleatória em cada um dos períodos de estudo de 1 dia. Haverá dois dias de washout entre cada período. Durante cada período, os participantes realizarão o procedimento Read Rebreathing sete vezes, para um total de 28 avaliações de reinalação na Parte 1. Para a Parte 1, amostras de sangue também serão coletadas para determinação da concentração do medicamento em estudo.

A Parte 2 será um estudo cruzado randomizado de 3 períodos com aproximadamente 20 participantes voluntários saudáveis. Os participantes receberão três tratamentos diferentes (oxicodona, oxicodona + quetiapina e oxicodona + paroxetina) em ordem aleatória em cada um dos períodos de 5 dias. A oxicodona só será administrada no dia 1 e no dia 5 de cada período de tratamento. As outras drogas serão administradas todos os dias do período de tratamento de forma que haverá concentrações menores no dia 1 e concentrações maiores no dia 5, que são os dias em que a oxicodona é coadministrada. As avaliações de reinalação de leitura serão realizadas no dia 1 e no dia 5 para investigar o efeito da paroxetina e da quetiapina quando combinadas com oxicodona em comparação com a oxicodona sozinha. Além disso, as avaliações Read Rebreathing serão realizadas no dia 4 para determinar o efeito da paroxetina isoladamente e da quetiapina isoladamente em comparação com o placebo. Haverá sete dias de washout entre cada período. Durante cada período, os participantes realizarão o procedimento Read Rebreathing 17 vezes, para um total de 51 avaliações de reinalação na Parte 2. Para a Parte 2, amostras de sangue também serão coletadas para determinação da concentração do medicamento do estudo.