Klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung der Kombination von Psychopharmaka und einem Opioid auf die Beatmung

Opioide können eine Atemdepression/Beatmungsdepression verursachen, die sich verschlimmern kann, wenn Opioide gleichzeitig mit Benzodiazepinen verabreicht werden. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass dies durch eine reduzierte Atmungs-/Beatmungsreaktion verursacht wird, um steigenden Konzentrationen von systemischem Kohlendioxid (CO2) entgegenzuwirken. Es ist nicht bekannt, ob bestimmte andere sedierende Psychopharmaka eine Opioid-induzierte Atemdepression/Beatmungsdepression verschlimmern können. Es wurden Studien durchgeführt, um die Wirkung ausgewählter Arzneimittel in einem nichtklinischen Modell zu bewerten. Diese klinische Studie wird zwei Medikamente (Quetiapin und Paroxetin) bewerten, die in Kombination mit Oxycodon im nichtklinischen Modell eine Wirkung hervorriefen.

Es wurden Studiendesigns evaluiert, die eine sichere und kontrollierte Bewertung der Auswirkungen von Arzneimittelkombinationen auf Atemdepression/Beatmungsdepression ermöglichen würden, und es wurde eine Methodik namens Read-Atmungsverfahren ausgewählt, die erhöhte CO2-Werte einführt, um die Studienteilnehmer zu veranlassen, die Beatmung zu erhöhen, indem sie Studienteilnehmer haben durch einen Kreislauf mit 93 % Sauerstoff (O2) und 7 % CO2 rückatmen. Frühere Studien haben gezeigt, dass diese "hyperkapnische Atmungsreaktion" durch Opioide und Benzodiazepine und möglicherweise andere Medikamente verringert werden kann. Mit diesem Verfahren können niedrige Dosen von Opioiden oder Benzodiazepinen verabreicht werden, die minimale bis keine Auswirkungen auf die Atmung/Beatmung haben, wenn die Studienteilnehmer ihren normalen Aktivitäten nachgehen und Raumluft atmen, die Belüftung jedoch im Verhältnis zum erwarteten Anstieg der Belüftung als CO2 verringert wird Die Werte werden während der Rückatmung erhöht. Somit besteht ein minimales Risiko einer echten Atemdepression (d. h. unzureichender Gasaustausch) und bei Bedarf können die Untersucher das Experiment sofort abbrechen und den Studienteilnehmer Raumluft oder 100 % O2 atmen lassen.

Unter Verwendung der Read-Rebreathing-Methodik wurde die aktuelle klinische Studie entwickelt, um Daten zu generieren, die Veränderungen in der Atmungsreaktion auf Hyperkapnie bei Verabreichung von Quetiapin und Paroxetin allein oder in Kombination mit Oxycodon charakterisieren. Die aus dieser Studie gewonnenen Informationen informieren über das Potenzial der spezifischen untersuchten Medikamente, die Beatmung zu beeinflussen, wenn sie mit einem Opioid kombiniert werden, und können auch den Nutzen dieses Studiendesigns und dieser Methodik als Ansatz zur Bewertung der Wirkung eines Prüfmedikaments und von Medikamentenkombinationen aufzeigen Atemdepression. Daher umfasst diese Studie eine Lead-in-Reproduzierbarkeitsphase, um die Intra- und Inter-Subjekt-Variabilität innerhalb eines Tages und zwischen den Tagen zu quantifizieren. Darüber hinaus umfasst diese Studie eine positive Kontrollphase mit relativ niedrigen Dosen von Opioid (Oxycodon) allein, Benzodiazepin (Midazolam) allein und deren Kombination, um die Beurteilung der Assay-Sensitivität zu unterstützen. Während Opioide und Benzodiazepine früher allein und in Kombination mit der Rückatmungsmethode untersucht wurden, sind viele dieser Studien älter und es ist wichtig, die Reproduzierbarkeit und Wirkung der Medikamente bei relativ niedrigen Dosen zu definieren. Zusammen werden diese Komponenten der Studie die Reproduzierbarkeit und Sensitivität der Methodik weiter definieren, die in Zukunft auf ein breiteres Spektrum von Prüfpräparaten angewendet werden könnte, um ihre Sicherheit in Kombination mit Opioiden zu bewerten.

Darüber hinaus wurden Pupillenmessungen verwendet, um die pharmakodynamischen Wirkungen von Opioiden und Opioidantagonisten zu untersuchen (Skulberg et al., 2018; Rollins et al., 2014), und es bestand Interesse an einer Ausweitung ihrer Verwendung in klinischen Studien. Es gibt jedoch nur begrenzte Daten, die Pupillenveränderungen direkt mit Atemwegsveränderungen vergleichen, und einige Medikamente können die Pupillenreaktion auf Opioide beeinflussen (Kummer et al., 2011). Als explorativer Endpunkt wird diese Studie vor und nach jeder Rückatmungsbewertung quantitative Pupillometriemessungen durchführen, um Vergleiche zwischen Pupillenveränderungen und Atemveränderungen zu ermöglichen, wenn die Probanden verschiedene Medikamente und Medikamentenkombinationen erhalten.

Diese Studie umfasst drei Teile: Eine Lead-In-Reproduzierbarkeitsphase und zwei Hauptteile (Teil 1 und Teil 2). In der Lead-in-Reproduzierbarkeitsphase wird die Intra- und Inter-Subjekt-Variabilität der Read-Rückatmungsmethodik innerhalb eines Tages und zwischen den Tagen quantifiziert. Teil 1 ist eine positive Kontrollphase mit Dosen eines Opioids (Oxycodon) allein, Benzodiazepin (Midazolam) allein, deren Kombination und Placebo, um die Fähigkeit des Verfahrens zur Erkennung von Veränderungen in der Beatmung zu beurteilen. In Teil 2 wird bewertet, ob zwei sedierende Psychopharmaka (Quetiapin und Paroxetin), die aufgrund ihrer Wirkung in einem nichtklinischen Modell ausgewählt wurden, die Atmungsreaktion auf Hyperkapnie im Vergleich zu einem Opioid (Oxycodon) allein verringern. Die Dosen von Oxycodon und Midazolam wurden so gewählt, dass sie niedriger waren als die zuvor gesunden Freiwilligen, die sich der Read-Rückatmung oder ähnlichen Atemkreislaufverfahren unterzogen, die den eingeatmeten CO2-Spiegel erhöhen. Die Dosierungen von Quetiapin und Paroxetin wurden so gewählt, dass sie klinische Steady-State-Spiegel erreichen.

Die Lead-In-Reproduzierbarkeitsphase umfasst bis zu 10 gesunde freiwillige Teilnehmer, die in zwei Kohorten von etwa fünf Personen eingeschrieben sind. Die Teilnehmer führen das Read-Rückatmungsverfahren fünfmal an Tag 1 und fünfmal an Tag 2 durch.

Teil 1 wird eine randomisierte Crossover-Studie über 4 Perioden mit ungefähr 20 gesunden freiwilligen Teilnehmern sein. Die Teilnehmer erhalten vier verschiedene Behandlungen (Oxycodon, Midazolam, Oxycodon + Midazolam und Placebo) in zufälliger Reihenfolge über jeden der eintägigen Studienzeiträume. Zwischen jeder Periode gibt es zwei Auswaschtage. Während jeder Periode führen die Teilnehmer sieben Mal das Read-Rebreathing-Verfahren durch, für insgesamt 28 Rückatmungs-Assessments in Teil 1. Für Teil 1 werden auch Blutproben zur Bestimmung der Konzentration des Studienmedikaments entnommen.

Teil 2 wird eine randomisierte Crossover-Studie über 3 Perioden mit ungefähr 20 gesunden freiwilligen Teilnehmern sein. Die Teilnehmer erhalten drei verschiedene Behandlungen (Oxycodon, Oxycodon + Quetiapin und Oxycodon + Paroxetin) in zufälliger Reihenfolge über jeden der 5-Tages-Zeiträume. Oxycodon wird nur an Tag 1 und Tag 5 jeder Behandlungsperiode verabreicht. Die anderen Arzneimittel werden jeden Tag des Behandlungszeitraums verabreicht, so dass an Tag 1 niedrigere Konzentrationen und an Tag 5 höhere Konzentrationen vorliegen, an denen Oxycodon gleichzeitig verabreicht wird. Lesen Rückatmungsbewertungen werden an Tag 1 und Tag 5 durchgeführt, um die Wirkung von Paroxetin und Quetiapin in Kombination mit Oxycodon im Vergleich zu Oxycodon allein zu untersuchen. Darüber hinaus werden an Tag 4 Read Rebreathing-Bewertungen durchgeführt, um die Wirkung von Paroxetin allein und Quetiapin allein im Vergleich zu Placebo zu bestimmen. Zwischen jeder Periode wird es sieben Tage Auswaschung geben. Während jeder Periode führen die Teilnehmer das Read-Rebreathing-Verfahren 17 Mal durch, für insgesamt 51 Rückatmungsbewertungen in Teil 2. Für Teil 2 werden auch Blutproben zur Bestimmung der Konzentration des Studienmedikaments entnommen.