Estudio clínico para investigar el efecto de la combinación de psicofármacos y un opioide sobre la ventilación

Los opioides pueden causar depresión respiratoria/ventilatoria, y esto puede exacerbarse cuando los opioides se administran junto con benzodiazepinas. La investigación sugiere que esto es causado por una respuesta respiratoria/ventiladora reducida para contrarrestar los niveles crecientes de dióxido de carbono (CO2) sistémico. Se desconoce si algunos otros fármacos psicotrópicos sedantes pueden exacerbar la depresión respiratoria/ventilatoria inducida por opioides. Se realizaron estudios para evaluar los efectos de fármacos seleccionados en un modelo no clínico. Este estudio clínico evaluará dos fármacos (quetiapina y paroxetina) que causaron un efecto cuando se combinaron con oxicodona en el modelo no clínico.

Se evaluaron diseños de estudio que permitirían una evaluación segura y controlada de los efectos de las combinaciones de medicamentos en la depresión respiratoria/ventiladora y se seleccionó una metodología llamada procedimiento de respiración Read que introduce mayores niveles de CO2 para hacer que los participantes del estudio aumenten la ventilación al hacer que los participantes del estudio volver a respirar a través de un circuito con 93% de oxígeno (O2) y 7% de CO2. Estudios previos han demostrado que esta "respuesta ventilatoria hipercápnica" puede disminuir con los opioides y las benzodiazepinas y, potencialmente, con otras drogas. Con este procedimiento, se pueden administrar dosis bajas de opioides o benzodiazepinas que tienen efectos mínimos o nulos sobre la respiración/ventilación cuando los participantes del estudio realizan actividades normales respirando el aire de la habitación; sin embargo, la ventilación disminuye en relación con el aumento esperado en la ventilación como CO2. los niveles aumentan durante la reinhalación. Por lo tanto, existe un riesgo mínimo de depresión respiratoria verdadera (es decir, intercambio de gases inadecuado) y, si es necesario, los investigadores pueden detener inmediatamente el experimento y hacer que el participante del estudio respire aire de la habitación u O2 al 100 %.

Usando la metodología de reinhalación de Read, el estudio clínico actual fue diseñado para generar datos que caractericen los cambios en la respuesta ventilatoria a la hipercapnia cuando se administra quetiapina y paroxetina solas o en combinación con oxicodona. La información obtenida de este estudio informará sobre el potencial de los fármacos específicos estudiados para afectar la ventilación cuando se combinan con un opioide y también puede demostrar la utilidad del diseño y la metodología de este estudio como un enfoque para evaluar el efecto de un fármaco en investigación y combinaciones de fármacos en depresión ventilatoria. Por lo tanto, este estudio incluye una fase inicial de reproducibilidad para cuantificar la variabilidad intra e intersujeto dentro de un día y entre días. Además, este estudio incluye una fase de control positivo con dosis relativamente bajas de opioide (oxicodona) solo, benzodiazepina (midazolam) solo y su combinación para ayudar a evaluar la sensibilidad del ensayo. Si bien los opioides y las benzodiazepinas se han estudiado solos y en combinación con el método de reinhalación anteriormente, muchos de estos estudios son más antiguos y es importante definir la reproducibilidad y los efectos de los fármacos en dosis relativamente bajas. Juntos, estos componentes del estudio definirán aún más la reproducibilidad y la sensibilidad de la metodología que podría aplicarse a una gama más amplia de fármacos en investigación en el futuro para evaluar su seguridad cuando se combinan con opioides.

Además, las mediciones pupilares se han utilizado para estudiar los efectos farmacodinámicos de los opioides y los antagonistas de los opioides (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) y ha habido interés en expandir su uso en estudios clínicos. Sin embargo, hay datos limitados que comparan directamente los cambios pupilares con los cambios ventilatorios y algunos medicamentos pueden influir en la respuesta pupilar a los opioides (Kummer et al, 2011). Como punto final exploratorio, este estudio obtendrá mediciones de pupilometría cuantitativas antes y después de cada evaluación de reinhalación para permitir comparaciones de cambios pupilares con cambios ventilatorios cuando los sujetos reciben diferentes medicamentos y combinaciones de medicamentos.

Este estudio incluye tres partes: una fase de reproducibilidad inicial y dos partes principales (parte 1 y parte 2). La fase inicial de reproducibilidad cuantificará la variabilidad intra- e inter-sujeto de la metodología Read Rebreathing dentro de un día y entre días. La parte 1 es una fase de control positivo con dosis de un opioide (oxicodona) solo, benzodiazepina (midazolam) solo, su combinación y placebo para ayudar a evaluar la capacidad del procedimiento para detectar cambios en la ventilación. La Parte 2 evaluará si dos fármacos psicotrópicos sedantes (quetiapina y paroxetina), seleccionados debido a sus efectos en un modelo no clínico, disminuyen la respuesta ventilatoria a la hipercapnia en comparación con un opioide (oxicodona) solo. Las dosis de oxicodona y midazolam se seleccionaron para que fueran menores que las administradas previamente en voluntarios sanos sometidos a Read Rebreathing o procedimientos similares del circuito respiratorio que aumentan el nivel inspirado de CO2. Las dosis de quetiapina y paroxetina se seleccionaron para alcanzar los niveles de estado estacionario clínico.

La Fase de Reproducibilidad Inicial tendrá hasta 10 participantes voluntarios sanos inscritos en dos cohortes de aproximadamente cinco. Los participantes realizarán el procedimiento de Read Rebreathing cinco veces el día 1 y cinco veces el día 2.

La Parte 1 será un estudio cruzado aleatorizado de 4 períodos con aproximadamente 20 participantes voluntarios sanos. Los participantes recibirán cuatro tratamientos diferentes (oxicodona, midazolam, oxicodona + midazolam y placebo) en orden aleatorio en cada uno de los períodos de estudio de 1 día. Habrá dos días de lavado entre cada período. Durante cada período, los participantes realizarán el procedimiento de lectura de reinhalación siete veces, para un total de 28 evaluaciones de reinhalación en la Parte 1. Para la Parte 1, también se recolectarán muestras de sangre para determinar la concentración del fármaco del estudio.

La Parte 2 será un estudio cruzado aleatorizado de 3 períodos con aproximadamente 20 participantes voluntarios sanos. Los participantes recibirán tres tratamientos diferentes (oxicodona, oxicodona + quetiapina y oxicodona + paroxetina) en orden aleatorio en cada uno de los períodos de 5 días. La oxicodona solo se administrará el día 1 y el día 5 de cada período de tratamiento. Los demás fármacos se administrarán todos los días del periodo de tratamiento de manera que habrá concentraciones más bajas el día 1 y concentraciones más altas el día 5, que son los días en los que se coadministra la oxicodona. Se realizarán evaluaciones de Read Rebreathing el día 1 y el día 5 para investigar el efecto de la paroxetina y la quetiapina cuando se combinan con oxicodona en comparación con la oxicodona sola. Además, se realizarán evaluaciones de Read Rebreathing el día 4 para determinar el efecto de la paroxetina sola y la quetiapina sola en comparación con el placebo. Habrá siete días de lavado entre cada período. Durante cada período, los participantes realizarán el procedimiento de lectura de reinhalación 17 veces, para un total de 51 evaluaciones de reinhalación en la Parte 2. Para la Parte 2, también se recolectarán muestras de sangre para determinar la concentración del fármaco del estudio.