Klinische studie om het effect van de combinatie van psychotrope geneesmiddelen en een opioïde op ventilatie te onderzoeken

Opioïden kunnen ademhalings-/ademhalingsdepressie veroorzaken, en dit kan verergeren wanneer opioïden gelijktijdig met benzodiazepines worden toegediend. Onderzoek suggereert dat dit wordt veroorzaakt door een verminderde respiratoire/ademhalingsrespons om toenemende niveaus van systemische kooldioxide (CO2) tegen te gaan. Het is niet bekend of bepaalde andere sedatieve psychofarmaca door opioïden geïnduceerde ademhalings-/ademhalingsdepressie kunnen verergeren. Er werden onderzoeken uitgevoerd om de effecten van geselecteerde geneesmiddelen in een niet-klinisch model te evalueren. Deze klinische studie zal twee geneesmiddelen evalueren (quetiapine en paroxetine) die een effect veroorzaakten in combinatie met oxycodon in het niet-klinische model.

Er werden studieontwerpen geëvalueerd die een veilige en gecontroleerde beoordeling van de effecten van medicijncombinaties op ademhalings-/ademhalingsdepressie mogelijk zouden maken en er werd een methodologie geselecteerd, de Read-ademhalingsprocedure genaamd, die verhoogde CO2-niveaus introduceert om ervoor te zorgen dat studiedeelnemers de ventilatie verhogen door studiedeelnemers te laten adem opnieuw in door een circuit met 93% zuurstof (O2) en 7% CO2. Eerdere studies hebben aangetoond dat deze "hypercapnische ventilatoire respons" kan worden verminderd door opioïden en benzodiazepinen en mogelijk andere geneesmiddelen. Met behulp van deze procedure kunnen lage doses opioïden of benzodiazepinen worden toegediend die minimale tot geen effecten hebben op de ademhaling/ventilatie wanneer deelnemers aan de studie hun normale bezigheden uitvoeren door kamerlucht in te ademen, maar de ventilatie wordt verminderd in verhouding tot de verwachte toename in ventilatie als CO2 niveaus worden verhoogd tijdens het opnieuw inademen. Er is dus een minimaal risico op echte ademhalingsdepressie (d.w.z. onvoldoende gasuitwisseling) en, indien nodig, kunnen de onderzoekers het experiment onmiddellijk stopzetten en de deelnemer kamerlucht of 100% O2 laten inademen.

Met behulp van de Read-rebreathing-methodiek is het huidige klinische onderzoek ontworpen om gegevens te genereren die veranderingen in de ademhalingsrespons op hypercapnie karakteriseren bij toediening van quetiapine en paroxetine alleen of in combinatie met oxycodon. De informatie die uit deze studie wordt verkregen, zal informatie geven over het potentieel van de specifiek bestudeerde geneesmiddelen om de beademing te beïnvloeden in combinatie met een opioïde en kan ook het nut aantonen van deze onderzoeksopzet en methodologie als benadering voor het evalueren van het effect van een onderzoeksgeneesmiddel en combinaties van geneesmiddelen op ademhalingsdepressie. Deze studie omvat dus een inleidende reproduceerbaarheidsfase om de intra- en interindividuele variabiliteit binnen een dag en tussen dagen te kwantificeren. Bovendien omvat deze studie een positieve controlefase met relatief lage doses opioïde (oxycodon) alleen, benzodiazepine (midazolam) alleen en hun combinatie om de assaygevoeligheid te helpen beoordelen. Hoewel opioïden en benzodiazepines alleen en in combinatie met de rebreathing-methode eerder zijn onderzocht, zijn veel van deze onderzoeken ouder en is het belangrijk om de reproduceerbaarheid en effecten van de geneesmiddelen bij relatief lage doses te definiëren. Samen zullen deze componenten van het onderzoek de reproduceerbaarheid en gevoeligheid van de methodologie verder definiëren die in de toekomst zou kunnen worden toegepast op een breder scala aan geneesmiddelen in onderzoek om hun veiligheid te beoordelen in combinatie met opioïden.

Bovendien zijn pupilmetingen gebruikt om de farmacodynamische effecten van opioïden en opioïde-antagonisten te bestuderen (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) en er is interesse geweest om het gebruik ervan in klinische studies uit te breiden. Er zijn echter beperkte gegevens die pupilveranderingen rechtstreeks vergelijken met ademhalingsveranderingen en sommige geneesmiddelen kunnen de pupilreactie op opioïden beïnvloeden (Kummer et al, 2011). Als verkennend eindpunt zal deze studie kwantitatieve pupillometriemetingen verkrijgen voor en na elke rebreathing-beoordeling om vergelijkingen mogelijk te maken tussen pupilveranderingen en ademhalingsveranderingen wanneer proefpersonen verschillende medicijnen en medicijncombinaties krijgen.

Dit onderzoek bestaat uit drie delen: een fase van reproduceerbaarheid van de lead-in en twee hoofddelen (deel 1 en deel 2). De inleidende reproduceerbaarheidsfase zal de intra- en intersubjectvariabiliteit van de Read Rebreathing-methodologie binnen een dag en tussen dagen kwantificeren. Deel 1 is een positieve controlefase met doses van alleen een opioïde (oxycodon), alleen benzodiazepine (midazolam), hun combinatie en placebo om te helpen bij het beoordelen van het vermogen van de procedure om veranderingen in de beademing te detecteren. In deel 2 wordt beoordeeld of twee sedatieve psychofarmaca (quetiapine en paroxetine), geselecteerd vanwege hun effecten in een niet-klinisch model, de ademhalingsrespons op hypercapnie verminderen in vergelijking met een opioïde (oxycodon) alleen. De doses oxycodon en midazolam werden zo gekozen dat ze lager waren dan de doses die eerder werden toegediend aan gezonde vrijwilligers die de Read Rebreathing of vergelijkbare ademhalingscircuitprocedures ondergaan die het ingeademde niveau van CO2 verhogen. De doseringen van quetiapine en paroxetine werden gekozen om klinische steady-state niveaus te bereiken.

In de fase van reproduceerbaarheid van de lead-in zullen maximaal 10 gezonde vrijwillige deelnemers worden ingeschreven in twee cohorten van ongeveer vijf. Deelnemers zullen de Read Rebreathing-procedure vijf keer uitvoeren op dag 1 en vijf keer op dag 2.

Deel 1 zal een 4-periode gerandomiseerde cross-over studie zijn met ongeveer 20 gezonde vrijwillige deelnemers. Deelnemers krijgen vier verschillende behandelingen (oxycodon, midazolam, oxycodon + midazolam en placebo) in willekeurige volgorde gedurende elk van de 1-daagse studieperiodes. Er zullen twee dagen uitspoelen tussen elke periode. Tijdens elke periode voeren de deelnemers de Read Rebreathing-procedure zeven keer uit, voor een totaal van 28 rebreathing-beoordelingen in deel 1. Voor deel 1 zullen ook bloedmonsters worden afgenomen om de concentratie van het onderzoeksgeneesmiddel te bepalen.

Deel 2 zal een 3-periode gerandomiseerde cross-over studie zijn met ongeveer 20 gezonde vrijwillige deelnemers. Deelnemers krijgen drie verschillende behandelingen (oxycodon, oxycodon + quetiapine en oxycodon + paroxetine) in willekeurige volgorde gedurende elk van de periodes van 5 dagen. Oxycodon wordt alleen toegediend op dag 1 en dag 5 van elke behandelperiode. De andere geneesmiddelen zullen elke dag van de behandelingsperiode worden toegediend, zodat er lagere concentraties zijn op dag 1 en hogere concentraties op dag 5, de dagen waarop oxycodon gelijktijdig wordt toegediend. Lees Rebreathing-beoordelingen zullen worden uitgevoerd op dag 1 en dag 5 om het effect van paroxetine en quetiapine in combinatie met oxycodon te onderzoeken in vergelijking met alleen oxycodon. Bovendien zullen op dag 4 Read Rebreathing-beoordelingen worden uitgevoerd om het effect van paroxetine alleen en quetiapine alleen in vergelijking met placebo te bepalen. Er zullen zeven dagen uitspoelen tussen elke periode. Tijdens elke periode voeren de deelnemers de Read Rebreathing-procedure 17 keer uit, voor een totaal van 51 rebreathing-beoordelingen in Deel 2. Voor Deel 2 zullen ook bloedmonsters worden verzameld om de concentratie van het onderzoeksgeneesmiddel te bepalen.