Studio clinico per studiare l'effetto della combinazione di farmaci psicotropi e un oppioide sulla ventilazione

Gli oppioidi possono causare depressione respiratoria/ventilatoria, e questo può essere esacerbato quando gli oppioidi sono co-somministrati con le benzodiazepine. La ricerca suggerisce che ciò è causato da una ridotta risposta respiratoria/ventilatoria per contrastare l'aumento dei livelli di anidride carbonica sistemica (CO2). Non è noto se alcuni altri farmaci psicotropi sedativi possano esacerbare la depressione respiratoria/ventilatoria indotta da oppioidi. Sono stati condotti studi per valutare gli effetti di farmaci selezionati in un modello non clinico. Questo studio clinico valuterà due farmaci (quetiapina e paroxetina) che hanno causato un effetto quando combinati con ossicodone nel modello non clinico.

Sono stati valutati i progetti di studio che consentirebbero una valutazione sicura e controllata degli effetti delle combinazioni di farmaci sulla depressione respiratoria/ventilatoria ed è stata selezionata una metodologia chiamata procedura di lettura della respirazione che introduce livelli aumentati di CO2 per indurre i partecipanti allo studio ad aumentare la ventilazione facendo in modo che i partecipanti allo studio respirare nuovamente attraverso un circuito con il 93% di ossigeno (O2) e il 7% di CO2. Precedenti studi hanno dimostrato che questa "risposta ventilatoria ipercapnica" può essere ridotta dagli oppioidi e dalle benzodiazepine e potenzialmente da altri farmaci. Utilizzando questa procedura, possono essere somministrate basse dosi di oppioidi o benzodiazepine che hanno effetti minimi o nulli sulla respirazione/ventilazione quando i partecipanti allo studio svolgono normali attività respirando aria ambiente, tuttavia la ventilazione è ridotta rispetto all'aumento previsto della ventilazione come CO2 i livelli sono aumentati durante la rirespirazione. Pertanto, esiste un rischio minimo di vera depressione respiratoria (ad es. scambio di gas inadeguato) e, se necessario, i ricercatori possono immediatamente interrompere l'esperimento e far respirare al partecipante allo studio l'aria della stanza o il 100% di O2.

Utilizzando la metodologia Read rebreathing, l'attuale studio clinico è stato progettato per generare dati che caratterizzano i cambiamenti nella risposta ventilatoria all'ipercapnia durante la somministrazione di quetiapina e paroxetina da sole o in combinazione con ossicodone. Le informazioni ottenute da questo studio forniranno informazioni sul potenziale per gli specifici farmaci studiati di influenzare la ventilazione quando combinati con un oppioide e potrebbero anche dimostrare l'utilità del disegno e della metodologia di questo studio come approccio per valutare l'effetto di un farmaco sperimentale e combinazioni di farmaci su depressione ventilatoria. Pertanto, questo studio include una fase di riproducibilità iniziale per quantificare la variabilità intra e inter-soggetto entro un giorno e tra i giorni. Inoltre, questo studio include una fase di controllo positivo con dosi relativamente basse di oppioidi (ossicodone) da soli, benzodiazepine (midazolam) da sole e la loro combinazione per aiutare a valutare la sensibilità del test. Mentre gli oppioidi e le benzodiazepine sono stati studiati in precedenza da soli e in combinazione con il metodo del rebreathing, molti di questi studi sono più vecchi ed è importante definire la riproducibilità e gli effetti dei farmaci a dosi relativamente basse. Insieme, questi componenti dello studio definiranno ulteriormente la riproducibilità e la sensibilità della metodologia che potrebbe essere applicata a una gamma più ampia di farmaci sperimentali in futuro per valutarne la sicurezza in combinazione con gli oppioidi.

Inoltre, le misurazioni pupillari sono state utilizzate per studiare gli effetti farmacodinamici degli oppioidi e degli antagonisti degli oppioidi (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) e c'è stato interesse ad ampliarne l'uso negli studi clinici. Tuttavia, ci sono dati limitati che confrontano direttamente i cambiamenti pupillari con i cambiamenti ventilatori e alcuni farmaci possono influenzare la risposta pupillare agli oppioidi (Kummer et al, 2011). Come endpoint esplorativo, questo studio otterrà misurazioni pupillometriche quantitative prima e dopo ogni valutazione di rirespirazione per consentire il confronto dei cambiamenti pupillari con i cambiamenti ventilatori quando i soggetti ricevono diversi farmaci e combinazioni di farmaci.

Questo studio comprende tre parti: una fase iniziale di riproducibilità e due parti principali (parte 1 e parte 2). La fase iniziale di riproducibilità quantificherà la variabilità intra e inter-soggetto della metodologia Read Rebreathing entro un giorno e tra i giorni. La parte 1 è una fase di controllo positivo con dosi di un oppioide (ossicodone) da solo, benzodiazepina (midazolam) da solo, la loro combinazione e placebo per aiutare a valutare la capacità della procedura di rilevare i cambiamenti nella ventilazione. La parte 2 valuterà se due farmaci psicotropi sedativi (quetiapina e paroxetina), selezionati per i loro effetti in un modello non clinico, diminuiscono la risposta ventilatoria all'ipercapnia rispetto a un oppioide (ossicodone) da solo. Le dosi di ossicodone e midazolam sono state selezionate per essere inferiori a quelle precedentemente somministrate a volontari sani sottoposti a Read Rebreathing o simili procedure del circuito respiratorio che aumentano il livello inspirato di CO2. Le dosi di quetiapina e paroxetina sono state selezionate per raggiungere livelli clinici allo stato stazionario.

La fase di riproducibilità iniziale avrà fino a 10 partecipanti volontari sani iscritti in due coorti di circa cinque. I partecipanti eseguiranno la procedura Read Rebreathing cinque volte il giorno 1 e cinque volte il giorno 2.

La parte 1 sarà uno studio incrociato randomizzato di 4 periodi con circa 20 partecipanti volontari sani. I partecipanti riceveranno quattro diversi trattamenti (ossicodone, midazolam, ossicodone + midazolam e placebo) in ordine casuale durante ciascuno dei periodi di studio di 1 giorno. Ci saranno due giorni di washout tra ogni periodo. Durante ogni periodo, i partecipanti eseguiranno la procedura Read Rebreathing sette volte, per un totale di 28 valutazioni di rebreathing nella Parte 1. Per la Parte 1, verranno raccolti anche campioni di sangue per la determinazione della concentrazione del farmaco oggetto dello studio.

La parte 2 sarà uno studio incrociato randomizzato di 3 periodi con circa 20 partecipanti volontari sani. I partecipanti riceveranno tre diversi trattamenti (ossicodone, ossicodone + quetiapina e ossicodone + paroxetina) in ordine casuale in ciascuno dei periodi di 5 giorni. L'ossicodone verrà somministrato solo il giorno 1 e il giorno 5 di ciascun periodo di trattamento. Gli altri farmaci verranno somministrati ogni giorno del periodo di trattamento in modo tale che vi saranno concentrazioni inferiori il giorno 1 e concentrazioni più elevate il giorno 5, che sono i giorni in cui l'ossicodone viene co-somministrato. Verranno eseguite valutazioni di Read Rebreathing il giorno 1 e il giorno 5 per studiare l'effetto di paroxetina e quetiapina quando combinati con ossicodone rispetto al solo ossicodone. Inoltre, il giorno 4 verranno eseguite valutazioni di Read Rebreathing per determinare l'effetto della sola paroxetina e della sola quetiapina rispetto al placebo. Ci saranno sette giorni di washout tra ogni periodo. Durante ciascun periodo, i partecipanti eseguiranno la procedura Read Rebreathing 17 volte, per un totale di 51 valutazioni di rebreathing nella Parte 2. Per la Parte 2, verranno raccolti anche campioni di sangue per la determinazione della concentrazione del farmaco in studio.