Kliininen tutkimus psykotrooppisten lääkkeiden ja opioidin yhdistelmän vaikutuksesta ilmanvaihtoon

Opioidit voivat aiheuttaa hengitys-/hengityslamaa, ja tämä voi pahentua, kun opioideja annetaan samanaikaisesti bentsodiatsepiinien kanssa. Tutkimukset viittaavat siihen, että tämä johtuu heikentyneestä hengitys-/hengitysvasteesta, joka estää systeemisen hiilidioksidin (CO2) lisääntymisen. Ei tiedetä, voivatko tietyt muut rauhoittavat psykotrooppiset lääkkeet pahentaa opioidien aiheuttamaa hengitys-/hengityslamaa. Tutkimuksia suoritettiin valittujen lääkkeiden vaikutusten arvioimiseksi ei-kliinisessä mallissa. Tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan kahta lääkettä (ketiapiini ja paroksetiini), jotka aiheuttivat vaikutuksen yhdistettyinä oksikodonin kanssa ei-kliinisessä mallissa.

Arvioitiin tutkimussuunnitelmat, jotka mahdollistaisivat lääkeyhdistelmien vaikutusten turvallisen ja kontrolloidun arvioinnin hengitys-/hengityslamaan, ja valittiin menetelmä nimeltä Read-hengitysmenettely, joka lisää CO2-tasoja, jotta tutkimukseen osallistujat lisäävät ventilaatiota ottamalla tutkimukseen osallistujia. hengitä uudelleen piirin läpi, jossa on 93 % happea (O2) ja 7 % CO2. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että opioidit ja bentsodiatsepiinit ja mahdollisesti muut lääkkeet voivat vähentää tätä "hyperkapnista hengitysvastetta". Tällä menetelmällä voidaan antaa pieniä annoksia opioideja tai bentsodiatsepiineja, joilla on minimaalisia tai ei lainkaan vaikutuksia hengitykseen/hengitykseen, kun tutkimuksen osallistujat tekevät normaalia toimintaa ja hengittävät huoneilmaa, mutta ilmanvaihtoa heikennetään suhteessa odotettavissa olevaan ilmanvaihdon lisääntymiseen CO2:n vuoksi. tasot nousevat uudelleenhengityksen aikana. Näin ollen todellisen hengityslaman riski on minimaalinen (esim. riittämätön kaasunvaihto) ja tarvittaessa tutkijat voivat keskeyttää kokeen välittömästi ja saada tutkimukseen osallistujan hengittämään huoneilmaa tai 100 % O2:ta.

Käyttämällä Read-rebreathing-metodologiaa nykyinen kliininen tutkimus suunniteltiin tuottamaan tietoja, jotka kuvaavat muutoksia hengitysvasteessa hyperkapniaan, kun ketiapiinia ja paroksetiinia annettiin yksinään tai yhdessä oksikodonin kanssa. Tästä tutkimuksesta saadut tiedot kertovat tiettyjen tutkittujen lääkkeiden mahdollisuudesta vaikuttaa ventilaatioon yhdistettynä opioidiin ja voivat myös osoittaa tämän tutkimuksen suunnittelun ja metodologian hyödyllisyyden lähestymistavana arvioitaessa tutkittavan lääkkeen ja lääkeyhdistelmien vaikutusta hengityslama. Siten tämä tutkimus sisältää aloitusvaiheen uusittavuusvaiheen, jolla kvantifioidaan yksilöiden sisäinen ja välinen vaihtelu päivän sisällä ja päivien välillä. Lisäksi tämä tutkimus sisältää positiivisen kontrollivaiheen, jossa käytetään suhteellisen pieniä annoksia opioidia (oksikodonia) yksinään, bentsodiatsepiinia (midatsolaamia) yksinään ja niiden yhdistelmää määrityksen herkkyyden arvioimiseksi. Opioideja ja bentsodiatsepiineja on aiemmin tutkittu yksinään ja yhdessä rehengitysmenetelmän kanssa, mutta monet näistä tutkimuksista ovat vanhempia, ja on tärkeää määritellä lääkkeiden toistettavuus ja vaikutukset suhteellisen pienillä annoksilla. Yhdessä nämä tutkimuksen osat määrittelevät edelleen sen metodologian toistettavuuden ja herkkyyden, jota voitaisiin tulevaisuudessa soveltaa laajempaan joukkoon tutkimuslääkkeitä, jotta voidaan arvioida niiden turvallisuutta yhdistettynä opioidien kanssa.

Lisäksi opioidien ja opioidiantagonistien farmakodynaamisia vaikutuksia on tutkittu pupillimittauksilla (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) ja kiinnostusta sen käytön laajentamiseen kliinisissä tutkimuksissa on ollut. On kuitenkin rajallisesti tietoa, joka vertaa suoraan pupillien muutoksia hengityselinten muutoksiin, ja jotkin lääkkeet voivat vaikuttaa pupillan vasteeseen opioideille (Kummer et al, 2011). Tutkivana päätepisteenä tässä tutkimuksessa saadaan kvantitatiivisia pupillometria mittauksia ennen jokaista uudelleenhengitysarviointia ja sen jälkeen, jotta voidaan verrata pupillimuutoksia hengityselinten muutoksiin, kun koehenkilöt saavat erilaisia ​​lääkkeitä ja lääkeyhdistelmiä.

Tämä tutkimus sisältää kolme osaa: Toistettavuusvaiheen aloitusvaihe ja kaksi pääosaa (osa 1 ja osa 2). Toistettavuuden alkuvaiheessa kvantifioidaan Read Rebreathing -metodologian sisäinen ja subjektien välinen vaihtelu päivän sisällä ja päivien välillä. Osa 1 on positiivinen kontrollivaihe, jossa annokset opioidia (oksikodonia) yksinään, bentsodiatsepiinia (midatsolaamia) yksinään, niiden yhdistelmää ja lumelääkettä auttavat arvioimaan toimenpiteen kykyä havaita muutoksia ventilaatiossa. Osassa 2 arvioidaan, vähentävätkö kaksi rauhoittavaa psykotrooppista lääkettä (ketiapiini ja paroksetiini), jotka on valittu niiden vaikutusten perusteella ei-kliinisessä mallissa, hengitysvastetta hyperkapniaan verrattuna opioidiin (oksikodoni) yksinään. Oksikodonin ja midatsolaamin annokset valittiin pienemmiksi kuin aiemmin annetut terveille vapaaehtoisille, joille tehtiin Read Rebreathing tai vastaava hengityskiertomenettely, joka lisää sisäänhengitettyä CO2-tasoa. Ketiapiinin ja paroksetiinin annokset valittiin kliinisen vakaan tilan tason saavuttamiseksi.

Johtava uusittavuusvaihe sisältää jopa 10 tervettä vapaaehtoista osallistujaa kahteen noin viiden hengen kohorttiin. Osallistujat suorittavat Read Rebreathing -toimenpiteen viisi kertaa päivänä 1 ja viisi kertaa päivänä 2.

Osa 1 on 4-jaksoinen satunnaistettu crossover-tutkimus, jossa on noin 20 tervettä vapaaehtoista osallistujaa. Osallistujat saavat neljä erilaista hoitoa (oksikodoni, midatsolaami, oksikodoni + midatsolaami ja lumelääke) satunnaisessa järjestyksessä kunkin 1 päivän tutkimusjakson aikana. Jokaisen jakson välillä on kaksi pesupäivää. Jokaisen jakson aikana osallistujat suorittavat Read Rebreathing -toimenpiteen seitsemän kertaa, yhteensä 28 uudelleenhengityksen arviointia osassa 1. Osaa 1 varten otetaan myös verinäytteitä tutkimuslääkepitoisuuden määrittämistä varten.

Osa 2 on 3-jaksoinen satunnaistettu crossover-tutkimus, jossa on noin 20 tervettä vapaaehtoista osallistujaa. Osallistujat saavat kolme erilaista hoitoa (oksikodoni, oksikodoni + ketiapiini ja oksikodoni + paroksetiini) satunnaisessa järjestyksessä kunkin 5 päivän jakson aikana. Oksikodonia annetaan vain kunkin hoitojakson päivänä 1 ja päivänä 5. Muut lääkkeet annetaan joka päivä hoitojakson aikana siten, että pitoisuudet ovat pienempiä päivänä 1 ja korkeammat pitoisuudet päivänä 5, jotka ovat päiviä, jolloin oksikodonia annetaan samanaikaisesti. Lue Uudelleenhengityksen arvioinnit suoritetaan päivänä 1 ja päivänä 5 paroksetiinin ja ketiapiinin vaikutuksen tutkimiseksi yhdistettynä oksikodoniin verrattuna pelkkään oksikodoniin. Lisäksi Read Rebreathing -arvioinnit suoritetaan päivänä 4, jotta voidaan määrittää pelkän paroksetiinin ja yksinään ketiapiinin vaikutus lumelääkkeeseen verrattuna. Jokaisen jakson välissä on seitsemän päivää huuhtoutumisaikaa. Jokaisen jakson aikana osallistujat suorittavat Read Rebreathing -toimenpiteen 17 kertaa, yhteensä 51 uudelleenhengitysarviointia osassa 2. Osassa 2 otetaan myös verinäytteitä tutkimuslääkepitoisuuden määrittämiseksi.