Клиническое исследование по изучению влияния комбинации психотропных препаратов и опиоида на вентиляцию легких

Опиоиды могут вызывать угнетение дыхания/вентиляции, и это может усугубляться при одновременном приеме опиоидов с бензодиазепинами. Исследования показывают, что это вызвано снижением дыхательной/вентиляционной реакции для противодействия повышению уровня системного углекислого газа (CO2). Неизвестно, могут ли некоторые другие седативные психотропные препараты усугублять вызванное опиоидами угнетение дыхания/вентиляции. Были проведены исследования для оценки эффектов выбранных препаратов в неклинической модели. В этом клиническом исследовании будут оцениваться два препарата (кветиапин и пароксетин), которые вызывали эффект при сочетании с оксикодоном в неклинической модели.

Были оценены дизайны исследований, которые позволили бы безопасно и контролируемо оценить влияние комбинаций лекарств на угнетение дыхания/вентиляции, и была выбрана методология под названием «Процедура дыхания по чтению», которая вводит повышенные уровни CO2, чтобы заставить участников исследования увеличить вентиляцию легких, заставляя участников исследования повторный вдох через контур с 93% кислорода (O2) и 7% CO2. Предыдущие исследования показали, что этот «гиперкапнический вентиляционный ответ» может быть уменьшен опиоидами, бензодиазепинами и, возможно, другими лекарствами. С помощью этой процедуры можно вводить низкие дозы опиоидов или бензодиазепинов, которые оказывают минимальное воздействие на дыхание/вентиляцию или вообще не влияют на него, когда участники исследования занимаются обычной деятельностью, дыша комнатным воздухом, однако вентиляция снижается по сравнению с ожидаемым увеличением вентиляции из-за CO2. уровни повышаются при повторном дыхании. Таким образом, существует минимальный риск истинного угнетения дыхания (т. недостаточный газообмен) и, при необходимости, исследователи могут немедленно остановить эксперимент и дать участнику исследования дышать комнатным воздухом или 100% O2.

Текущее клиническое исследование с использованием методологии повторного дыхания Рида было разработано для получения данных, характеризующих изменения дыхательной реакции на гиперкапнию при введении кветиапина и пароксетина отдельно или в комбинации с оксикодоном. Информация, полученная в результате этого исследования, будет информировать о способности конкретных исследуемых препаратов влиять на вентиляцию легких в сочетании с опиоидами, а также может продемонстрировать полезность дизайна и методологии этого исследования в качестве подхода к оценке влияния исследуемого препарата и комбинаций препаратов на дыхательная депрессия. Таким образом, это исследование включает вводную фазу воспроизводимости для количественной оценки внутри- и межсубъектной изменчивости в течение дня и между днями. Кроме того, это исследование включает фазу положительного контроля с относительно низкими дозами опиоида (оксикодона) отдельно, бензодиазепина (мидазолама) отдельно и их комбинации, чтобы помочь оценить чувствительность анализа. В то время как опиоиды и бензодиазепины ранее изучались по отдельности и в сочетании с методом повторного дыхания, многие из этих исследований старше, и важно определить воспроизводимость и эффекты препаратов в относительно низких дозах. Вместе эти компоненты исследования будут дополнительно определять воспроизводимость и чувствительность методологии, которая может быть применена к более широкому спектру исследуемых препаратов в будущем для оценки их безопасности в сочетании с опиоидами.

Кроме того, зрачковые измерения использовались для изучения фармакодинамических эффектов опиоидов и опиоидных антагонистов (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014), и существует интерес к расширению их использования в клинических исследованиях. Однако данные, непосредственно сравнивающие изменения зрачков с изменениями дыхания, ограничены, и некоторые лекарства могут влиять на реакцию зрачков на опиоиды (Kummer et al, 2011). В качестве исследовательской конечной точки в этом исследовании будут получены количественные измерения пупиллометрии до и после каждой оценки повторного дыхания, чтобы можно было сравнить изменения зрачка с изменениями дыхания, когда субъекты получают разные препараты и комбинации препаратов.

Это исследование включает три части: вводную фазу воспроизводимости и две основные части (часть 1 и часть 2). Вводная фаза воспроизводимости позволит количественно оценить внутри- и межсубъектную изменчивость методологии Read Rebreathing в течение дня и между днями. Часть 1 представляет собой фазу положительного контроля с дозами одного опиоида (оксикодона), одного бензодиазепина (мидазолама), их комбинации и плацебо, чтобы помочь оценить способность процедуры обнаруживать изменения в вентиляции. В части 2 будет оцениваться, снижают ли два седативных психотропных препарата (кветиапин и пароксетин), выбранные из-за их эффектов в неклинической модели, дыхательную реакцию на гиперкапнию по сравнению с одним опиоидом (оксикодоном). Дозы оксикодона и мидазолама были выбраны таким образом, чтобы они были меньше, чем те, которые ранее вводились здоровым добровольцам, проходящим процедуру повторного дыхания или аналогичные процедуры дыхательного контура, которые повышают уровень CO2 во вдыхаемом воздухе. Дозы кветиапина и пароксетина подбирались для достижения клинического равновесного уровня.

На начальном этапе воспроизводимости будет участвовать до 10 здоровых участников-добровольцев, зарегистрированных в двух когортах примерно по пять человек. Участники будут выполнять процедуру повторного дыхания пять раз в первый день и пять раз во второй день.

Часть 1 будет представлять собой 4-периодное рандомизированное перекрестное исследование с участием примерно 20 здоровых добровольцев. Участники получат четыре различных вида лечения (оксикодон, мидазолам, оксикодон + мидазолам и плацебо) в произвольном порядке в течение каждого из однодневных периодов исследования. Между каждым периодом будет два дня вымывания. В течение каждого периода участники будут выполнять процедуру повторного дыхания семь раз, всего 28 оценок повторного дыхания в Части 1. Для части 1 также будут взяты образцы крови для определения концентрации исследуемого препарата.

Часть 2 будет трехэтапным рандомизированным перекрестным исследованием с участием примерно 20 здоровых добровольцев. Участники получат три различных вида лечения (оксикодон, оксикодон + кветиапин и оксикодон + пароксетин) в случайном порядке в течение каждого из 5-дневных периодов. Оксикодон будет вводиться только в 1-й и 5-й день каждого периода лечения. Другие лекарственные средства будут вводиться каждый день в течение периода лечения, так что будут более низкие концентрации в 1-й день и более высокие концентрации в 5-й день, которые являются днями совместного введения оксикодона. Читать Оценки обратного дыхания будут проводиться в 1-й и 5-й дни для изучения влияния пароксетина и кветиапина в сочетании с оксикодоном по сравнению с монотерапией оксикодоном. Кроме того, на 4-й день будет проведена оценка повторного дыхания, чтобы определить эффект монотерапии пароксетином и кветиапином по сравнению с плацебо. Между каждым периодом будет семь дней вымывания. В течение каждого периода участники будут выполнять процедуру повторного дыхания 17 раз, в общей сложности 51 оценка повторного дыхания в части 2. Для части 2 также будут взяты образцы крови для определения концентрации исследуемого препарата.