향정신성 약물과 오피오이드의 병용이 환기에 미치는 영향을 조사하기 위한 임상 연구

오피오이드는 호흡/환기 억제를 유발할 수 있으며 이는 아편유사제가 벤조디아제핀과 병용 투여될 때 악화될 수 있습니다. 연구에 따르면 이는 증가하는 전신 이산화탄소(CO2) 수준에 대응하기 위해 감소된 호흡/환기 반응으로 인해 발생합니다. 특정 다른 진정 향정신성 약물이 오피오이드 유발 호흡/환기 기능 저하를 악화시킬 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 비임상 모델에서 선택된 약물의 효과를 평가하기 위한 연구가 수행되었습니다. 이번 임상연구는 비임상 모델에서 옥시코돈과 병용했을 때 효과가 나타난 두 가지 약물(퀘티아핀, 파록세틴)을 평가하는 것이다.

호흡/환기 억제에 대한 약물 조합의 효과를 안전하고 통제된 평가를 가능하게 하는 연구 설계가 평가되었으며 연구 참여자가 연구 참여자를 가짐으로써 환기를 증가시키도록 증가된 수준의 CO2를 도입하는 읽기 호흡 절차라는 방법론이 선택되었습니다. 93% 산소(O2)와 7% CO2가 있는 회로를 통해 재호흡하십시오. 이전 연구에서는 이 "과탄산성 환기 반응"이 오피오이드와 벤조디아제핀 및 잠재적으로 다른 약물에 의해 감소될 수 있음을 보여주었습니다. 이 절차를 사용하면 연구 참여자가 실내 공기를 호흡하는 정상적인 활동을 할 때 호흡/환기에 영향을 최소화하거나 전혀 미치지 않는 저용량의 아편유사제 또는 벤조디아제핀을 투여할 수 있습니다. 재호흡 중에 레벨이 증가합니다. 따라서 진정한 호흡 저하(즉, 부적절한 가스 교환), 필요한 경우 조사관은 즉시 실험을 중단하고 연구 참가자가 실내 공기 또는 100% O2를 호흡하도록 할 수 있습니다.

Read rebreathing 방법론을 사용하여 현재 임상 연구는 quetiapine과 paroxetine을 단독으로 또는 oxycodone과 함께 투여할 때 고칼슘혈증에 대한 환기 반응의 변화를 특성화하는 데이터를 생성하도록 설계되었습니다. 이 연구에서 얻은 정보는 특정 연구 약물이 아편유사제와 병용할 때 환기에 영향을 미칠 가능성에 대해 알려줄 것이며, 이 연구 설계 및 방법론이 임상시험용 약물과 약물 조합이 환기 저하. 따라서 이 연구에는 하루 내 및 며칠 사이에 개체 내 및 개체 간 변동성을 정량화하기 위한 리드인 재현성 단계가 포함됩니다. 또한, 이 연구에는 상대적으로 낮은 용량의 오피오이드(옥시코돈) 단독, 벤조디아제핀(미다졸람) 단독 및 이들의 조합을 사용하여 분석 민감도를 평가하는 양성 대조군 단계가 포함됩니다. 오피오이드와 벤조디아제핀은 이전에 단독으로 그리고 재호흡 방법과 함께 연구되었지만 이러한 연구 중 다수는 오래되었으며 상대적으로 낮은 용량에서 약물의 재현성과 효과를 정의하는 것이 중요합니다. 함께 연구의 이러한 구성 요소는 오피오이드와 결합될 때 안전성을 평가하기 위해 미래에 더 광범위한 연구 약물에 적용될 수 있는 방법론의 재현성과 민감성을 추가로 정의할 것입니다.

또한 동공 측정은 오피오이드 및 오피오이드 길항제의 약력학적 효과를 연구하는 데 사용되었으며(Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) 임상 연구에서의 사용 확대에 관심이 있었습니다. 그러나 동공 변화를 환기 변화와 직접 비교하는 데이터는 제한적이며 일부 약물은 오피오이드에 대한 동공 반응에 영향을 미칠 수 있습니다(Kummer et al, 2011). 탐색적 종점으로서, 이 연구는 피험자가 다른 약물 및 약물 조합을 받을 때 동공 변화를 환기 변화와 비교할 수 있도록 각 재호흡 평가 전후에 정량적 동공측정 측정을 얻을 것입니다.

이 연구는 리드인 재현성 단계와 두 가지 주요 부분(1부 및 2부)의 세 부분으로 구성됩니다. 도입 재현성 단계에서는 하루 내 및 며칠 사이에 Read Rebreathing 방법론의 개체 내 및 개체 간 변동성을 정량화합니다. 파트 1은 아편유사제(옥시코돈) 단독, 벤조디아제핀(미다졸람) 단독, 이들의 조합 및 인공호흡의 변화를 감지하는 절차의 능력을 평가하는 데 도움이 되는 위약의 용량을 포함하는 양성 대조군 단계입니다. 파트 2에서는 비임상 모델에서의 효과로 인해 선택된 두 가지 진정제 향정신성 약물(퀘티아핀 및 파록세틴)이 오피오이드(옥시코돈) 단독에 비해 고칼슘혈증에 대한 환기 반응을 감소시키는지 여부를 평가합니다. 옥시코돈과 미다졸람의 용량은 흡기 CO2 수준을 높이는 Read Rebreathing 또는 유사한 호흡 회로 절차를 받는 건강한 지원자에게 이전에 투여된 용량보다 적게 선택되었습니다. quetiapine과 paroxetine의 용량은 임상적 정상 상태 수준에 도달하도록 선택되었습니다.

도입 재현성 단계에는 약 5명으로 구성된 2개의 코호트에 최대 10명의 건강한 지원자가 등록됩니다. 참가자는 읽기 재호흡 절차를 1일차에 5회, 2일차에 5회 수행합니다.

파트 1은 약 20명의 건강한 지원자가 참여하는 4주기 무작위 교차 연구입니다. 참가자는 각 1일 연구 기간에 걸쳐 무작위 순서로 4가지 다른 치료(옥시코돈, 미다졸람, 옥시코돈 + 미다졸람 및 위약)를 받게 됩니다. 각 기간 사이에는 2일의 워시아웃이 있습니다. 각 기간 동안 참가자는 읽기 재호흡 절차를 7회 수행하여 파트 1에서 총 28개의 재호흡 평가를 수행합니다. 파트 1의 경우, 연구 약물 농도 결정을 위해 혈액 샘플도 수집됩니다.

파트 2는 약 20명의 건강한 지원자가 참여하는 3주기 무작위 교차 연구입니다. 참가자는 5일 동안 무작위 순서로 세 가지 다른 치료(옥시코돈, 옥시코돈 + 퀘티아핀, 옥시코돈 + 파록세틴)를 받게 됩니다. 옥시코돈은 각 치료 기간의 1일과 5일에만 투여됩니다. 다른 약물은 치료 기간 중 매일 투여하여 옥시코돈을 병용 투여하는 날인 1일차에는 농도를 낮추고 5일차에는 농도를 높입니다. 판독 재호흡 평가는 옥시코돈 단독과 비교하여 옥시코돈과 병용할 때 파록세틴 및 퀘티아핀의 효과를 조사하기 위해 1일과 5일에 수행됩니다. 또한 위약과 비교하여 파록세틴 단독 및 퀘티아핀 단독의 효과를 결정하기 위해 읽기 재호흡 평가가 4일에 수행될 것입니다. 각 기간 사이에는 7일의 워시아웃이 있습니다. 각 기간 동안 참가자는 재호흡 판독 절차를 17회 수행하여 파트 2에서 총 51회의 재호흡 평가를 수행합니다. 파트 2의 경우 연구 약물 농도 결정을 위해 혈액 샘플도 수집합니다.