Klinisk studie för att undersöka effekten av kombinationen av psykotropa läkemedel och en opioid på ventilation

Opioider kan orsaka andnings-/ventilationsdepression, och detta kan förvärras när opioider administreras samtidigt med bensodiazepiner. Forskning tyder på att detta orsakas av en minskad andnings-/ventilationsrespons för att motverka ökande nivåer av systemisk koldioxid (CO2). Det är okänt om vissa andra lugnande psykofarmaka kan förvärra opioidinducerad andnings-/ventilationsdepression. Studier genomfördes för att utvärdera effekterna av utvalda läkemedel i en icke-klinisk modell. Denna kliniska studie kommer att utvärdera två läkemedel (quetiapin och paroxetin) som orsakade effekt när de kombineras med oxikodon i den icke-kliniska modellen.

Studiedesigner utvärderades som skulle möjliggöra en säker och kontrollerad bedömning av effekterna av läkemedelskombinationer på andnings-/ventilationsdepression och en metodik valdes kallad Read breathing procedure som introducerar ökade nivåer av CO2 för att få studiedeltagare att öka ventilationen genom att ha studiedeltagare andas om genom en krets med 93 % syre (O2) och 7 % CO2. Tidigare studier har visat att denna "hyperkapniska andningsrespons" kan minskas av opioider och bensodiazepiner och potentiellt andra droger. Med denna procedur kan låga doser av opioider eller bensodiazepiner administreras som har minimal eller ingen effekt på andning/ventilation när studiedeltagarna utför normala aktiviteter och andas rumsluft, men ventilationen minskar i förhållande till den förväntade ökningen av ventilation som CO2 nivåerna ökar under återandning. Det finns alltså minimal risk för verklig andningsdepression (dvs. otillräckligt gasutbyte) och vid behov kan utredarna omedelbart stoppa experimentet och låta studiedeltagaren andas rumsluft eller 100 % O2.

Med hjälp av Read-rebreathing-metoden utformades den aktuella kliniska studien för att generera data som karakteriserar förändringar i det respiratoriska svaret på hyperkapni vid administrering av quetiapin och paroxetin enbart eller i kombination med oxikodon. Information som erhållits från denna studie kommer att informera om potentialen för de specifika studerade läkemedlen att påverka ventilationen när de kombineras med en opioid och kan också visa användbarheten av denna studiedesign och metod som ett tillvägagångssätt för att utvärdera effekten av ett prövningsläkemedel och läkemedelskombinationer på andningsdepression. Således inkluderar denna studie en inledande reproducerbarhetsfas för att kvantifiera variationen inom och mellan individer inom en dag och mellan dagar. Dessutom inkluderar denna studie en positiv kontrollfas med relativt låga doser av enbart opioid (oxikodon), enbart bensodiazepin (midazolam) och deras kombination för att hjälpa till att bedöma analysens känslighet. Medan opioider och bensodiazepiner har studerats ensamma och i kombination med återandningsmetoden tidigare, är många av dessa studier äldre och det är viktigt att definiera läkemedlens reproducerbarhet och effekter vid relativt låga doser. Tillsammans kommer dessa komponenter i studien att ytterligare definiera reproducerbarheten och känsligheten hos den metod som skulle kunna tillämpas på ett bredare spektrum av prövningsläkemedel i framtiden för att bedöma deras säkerhet i kombination med opioider.

Dessutom har pupillmätningar använts för att studera de farmakodynamiska effekterna av opioider och opioidantagonister (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) och det har funnits intresse för att utöka användningen i kliniska studier. Det finns dock begränsade data som direkt jämför pupillförändringar med andningsförändringar och vissa läkemedel kan påverka pupillens svar på opioider (Kummer et al, 2011). Som ett utforskande effektmått kommer denna studie att erhålla kvantitativa pupillometrimätningar före och efter varje återandningsbedömning för att möjliggöra jämförelser av pupillförändringar med andningsförändringar när försökspersoner får olika läkemedel och läkemedelskombinationer.

Denna studie omfattar tre delar: en inledande reproducerbarhetsfas och två huvuddelar (del 1 och del 2). Inledningsreproducerbarhetsfasen kommer att kvantifiera variationen inom och mellan individer av Read Rebreathing-metoden inom en dag och mellan dagar. Del 1 är en positiv kontrollfas med doser av enbart en opioid (oxikodon), enbart bensodiazepin (midazolam) enbart, deras kombination och placebo för att hjälpa till att bedöma förfarandets förmåga att upptäcka förändringar i ventilationen. Del 2 kommer att bedöma om två sedativa psykotropa läkemedel (quetiapin och paroxetin), valda på grund av deras effekter i en icke-klinisk modell, minskar det respiratoriska svaret på hyperkapni jämfört med enbart en opioid (oxikodon). Doserna av oxikodon och midazolam valdes ut att vara lägre än de som tidigare administrerats till friska frivilliga som genomgick Read Rebreathing eller liknande andningskretsprocedurer som ökar den inandade nivån av CO2. Doserna av quetiapin och paroxetin valdes ut för att nå kliniska steady-state-nivåer.

Den inledande reproducerbarhetsfasen kommer att ha upp till 10 friska frivilliga deltagare inskrivna i två kohorter om cirka fem. Deltagarna kommer att utföra Read Rebreathing-proceduren fem gånger på dag 1 och fem gånger på dag 2.

Del 1 kommer att vara en 4-periods randomiserad crossover-studie med cirka 20 friska frivilliga deltagare. Deltagarna kommer att få fyra olika behandlingar (oxikodon, midazolam, oxikodon + midazolam och placebo) i en slumpmässig ordning över var och en av 1-dagars studieperioderna. Det blir två dagars tvättning mellan varje mens. Under varje period kommer deltagarna att utföra Read Rebreathing-proceduren sju gånger, för totalt 28 rebreathingsbedömningar i del 1. För del 1 kommer blodprover också att samlas in för bestämning av studieläkemedelskoncentrationen.

Del 2 kommer att vara en 3-periods randomiserad crossover-studie med cirka 20 friska frivilliga deltagare. Deltagarna kommer att få tre olika behandlingar (oxikodon, oxikodon + quetiapin och oxikodon + paroxetin) i en slumpmässig ordning över var och en av 5-dagarsperioderna. Oxykodon kommer endast att administreras dag 1 och dag 5 i varje behandlingsperiod. De andra läkemedlen kommer att administreras varje dag under behandlingsperioden så att det blir lägre koncentrationer på dag 1 och högre koncentrationer på dag 5, som är de dagar då oxikodon ges samtidigt. Läs Återandningsbedömningar kommer att utföras på dag 1 och dag 5 för att undersöka effekten av paroxetin och quetiapin i kombination med oxikodon jämfört med enbart oxikodon. Dessutom kommer Read Rebreathing-bedömningar att utföras på dag 4 för att fastställa effekten av enbart paroxetin och enbart quetiapin jämfört med placebo. Det blir sju dagars tvättning mellan varje mens. Under varje period kommer deltagarna att utföra Read Rebreathing-proceduren 17 gånger, för totalt 51 återandningsbedömningar i del 2. För del 2 kommer blodprover också att samlas in för bestämning av studieläkemedelskoncentrationen.