Klinická studie ke zkoumání vlivu kombinace psychotropních léků a opioidů na ventilaci

Opioidy mohou způsobit respirační/ventilační depresi, a to se může zhoršit, pokud jsou opioidy podávány současně s benzodiazepiny. Výzkumy naznačují, že je to způsobeno sníženou respirační/ventilační reakcí, která působí proti zvyšujícím se hladinám systémového oxidu uhličitého (CO2). Není známo, zda některá jiná sedativní psychotropní léčiva mohou zhoršit respirační/ventilační depresi vyvolanou opioidy. Byly provedeny studie s cílem vyhodnotit účinky vybraných léků na neklinickém modelu. Tato klinická studie bude hodnotit dva léky (quetiapin a paroxetin), které způsobily účinek při kombinaci s oxykodonem v neklinickém modelu.

Byly vyhodnoceny návrhy studie, které by umožnily bezpečné a kontrolované posouzení účinků kombinací léků na respirační/ventilační depresi, a byla vybrána metodika nazvaná Read dýchání, která zavádí zvýšené hladiny CO2, aby přiměla účastníky studie zvýšit ventilaci tím, že by se účastnili studie. znovu dýchat okruhem s 93 % kyslíku (O2) a 7 % CO2. Předchozí studie ukázaly, že tato „hyperkapnická ventilační odpověď“ může být snížena opioidy a benzodiazepiny a potenciálně dalšími léky. Pomocí tohoto postupu lze podávat nízké dávky opioidů nebo benzodiazepinů, které mají minimální až žádné účinky na dýchání/ventilaci, když se účastníci studie věnují běžným činnostem a dýchají vzduch v místnosti, avšak ventilace je snížena vzhledem k očekávanému zvýšení ventilace jako CO2 hladiny se zvyšují při opětovném dýchání. Existuje tedy minimální riziko skutečné respirační deprese (tj. nedostatečná výměna plynu) a v případě potřeby mohou výzkumníci experiment okamžitě zastavit a nechat účastníka studie dýchat vzduch v místnosti nebo 100% O2.

Pomocí metodologie Read rebreathing byla současná klinická studie navržena tak, aby generovala data charakterizující změny ventilační odpovědi na hyperkapnii při podávání kvetiapinu a paroxetinu samostatně nebo v kombinaci s oxykodonem. Informace získané z této studie budou informovat o potenciálu konkrétních studovaných léků ovlivnit ventilaci v kombinaci s opioidem a mohou také prokázat užitečnost tohoto designu a metodologie studie jako přístupu k hodnocení účinku zkoumaného léku a kombinací léků na ventilační deprese. Tato studie tedy zahrnuje úvodní fázi reprodukovatelnosti pro kvantifikaci intra- a inter-subjektové variability během jednoho dne a mezi dny. Kromě toho tato studie zahrnuje fázi pozitivní kontroly s relativně nízkými dávkami samotného opioidu (oxykodonu), samotného benzodiazepinu (midazolamu) a jejich kombinace, aby se pomohla posoudit citlivost testu. Zatímco opioidy a benzodiazepiny byly dříve studovány samostatně a v kombinaci s metodou rebreathing, mnohé z těchto studií jsou starší a je důležité definovat reprodukovatelnost a účinky léků v relativně nízkých dávkách. Tyto složky studie společně dále definují reprodukovatelnost a citlivost metodiky, kterou by bylo možné v budoucnu použít na širší škálu hodnocených léků k posouzení jejich bezpečnosti v kombinaci s opioidy.

Kromě toho byla měření zornic použita ke studiu farmakodynamických účinků opioidů a antagonistů opioidů (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) a byl zájem o rozšíření jejich použití v klinických studiích. Existují však omezené údaje, které přímo porovnávají změny zornice s ventilačními změnami a některé léky mohou ovlivnit reakci zornice na opioidy (Kummer et al, 2011). Jako explorativní koncový bod tato studie získá kvantitativní pupilometrická měření před a po každém hodnocení opětovného dýchání, aby bylo možné porovnat změny zornice s ventilačními změnami, když subjekty dostávají různé léky a kombinace léků.

Tato studie zahrnuje tři části: úvodní fázi reprodukovatelnosti a dvě hlavní části (část 1 a část 2). Úvodní fáze reprodukovatelnosti bude kvantifikovat intra- a interindividuální variabilitu metodologie Read Rebreathing během jednoho dne a mezi dny. Část 1 je pozitivní kontrolní fáze s dávkami samotného opioidu (oxykodonu), samotného benzodiazepinu (midazolamu), jejich kombinace a placeba, které pomáhají posoudit schopnost postupu detekovat změny ventilace. Část 2 posoudí, zda dvě sedativní psychotropní látky (quetiapin a paroxetin), vybrané na základě jejich účinků v neklinickém modelu, snižují ventilační odpověď na hyperkapnii ve srovnání se samotným opioidem (oxykodonem). Dávky oxykodonu a midazolamu byly zvoleny tak, aby byly nižší než dávky dříve podávané zdravým dobrovolníkům, kteří podstoupili Read Rebreathing nebo podobné procedury dýchacího okruhu, které zvyšují vdechovanou hladinu CO2. Dávky kvetiapinu a paroxetinu byly zvoleny tak, aby bylo dosaženo klinických hladin v ustáleném stavu.

Úvodní fáze reprodukovatelnosti bude mít až 10 zdravých dobrovolníků zařazených do dvou kohort po přibližně pěti. Účastníci provedou proceduru Read Rebreathing pětkrát v den 1 a pětkrát v den 2.

Část 1 bude 4dobá randomizovaná zkřížená studie s přibližně 20 zdravými dobrovolníky. Účastníci dostanou čtyři různé léčby (oxykodon, midazolam, oxykodon + midazolam a placebo) v náhodném pořadí v každém z 1denních období studie. Mezi jednotlivými menstruacemi budou dva dny promývání. Během každého období účastníci sedmkrát provedou proceduru čtení znovu vdechování, což znamená celkem 28 hodnocení opětovného dýchání v části 1. Pro část 1 budou také odebrány vzorky krve pro stanovení koncentrace studovaného léčiva.

Část 2 bude třídobá randomizovaná zkřížená studie s přibližně 20 zdravými dobrovolníky. Účastníci dostanou tři různé léčby (oxykodon, oxykodon + quetiapin a oxykodon + paroxetin) v náhodném pořadí během každého z 5denních období. Oxykodon bude podáván pouze v den 1 a den 5 každého léčebného období. Ostatní léky budou podávány každý den léčebného období tak, že budou nižší koncentrace v den 1 a vyšší koncentrace v den 5, což jsou dny, kdy se současně podává oxykodon. Hodnoty Read Rebreathing budou provedeny 1. a 5. den, aby se prozkoumal účinek paroxetinu a kvetiapinu v kombinaci s oxykodonem ve srovnání se samotným oxykodonem. Kromě toho bude 4. den provedeno hodnocení Read Rebreathing za účelem stanovení účinku samotného paroxetinu a samotného kvetiapinu ve srovnání s placebem. Mezi jednotlivými menstruacemi bude sedm dní vymývání. Během každého období účastníci provedou 17krát proceduru čtení znovu vdechování, celkem tedy 51 hodnocení opětovného vdechování v části 2. V části 2 budou také odebrány vzorky krve pro stanovení koncentrace studovaného léčiva.