Klinisk studie for å undersøke effekten av kombinasjonen av psykotrope stoffer og et opioid på ventilasjon

Opioider kan forårsake respirasjons-/ventilasjonsdepresjon, og dette kan forverres når opioider gis samtidig med benzodiazepiner. Forskning tyder på at dette er forårsaket av redusert respirasjons-/ventilasjonsrespons for å motvirke økende nivåer av systemisk karbondioksid (CO2). Det er ukjent om visse andre beroligende psykofarmaka kan forverre opioidindusert respirasjons-/ventilasjonsdepresjon. Studier ble utført for å evaluere effekten av utvalgte legemidler i en ikke-klinisk modell. Denne kliniske studien vil evaluere to legemidler (quetiapin og paroksetin) som forårsaket effekt når de kombineres med oksykodon i den ikke-kliniske modellen.

Studiedesign ble evaluert som ville tillate en sikker og kontrollert vurdering av effekten av medikamentkombinasjoner på respirasjons-/ventilasjonsdepresjon, og en metodikk ble valgt kalt Read pusteprosedyre som introduserer økte nivåer av CO2 for å få studiedeltakerne til å øke ventilasjonen ved å ha studiedeltakere puste på nytt gjennom en krets med 93 % oksygen (O2) og 7 % CO2. Tidligere studier har vist at denne "hyperkapniske ventilasjonsresponsen" kan reduseres av opioider og benzodiazepiner og potensielt andre medikamenter. Ved å bruke denne prosedyren kan lave doser opioider eller benzodiazepiner administreres som har minimal eller ingen effekt på respirasjon/ventilasjon når studiedeltakerne utfører normale aktiviteter og puster romluft, men ventilasjonen reduseres i forhold til forventet økning i ventilasjon som CO2 nivåene økes under gjenpusting. Dermed er det minimal risiko for ekte respirasjonsdepresjon (dvs. utilstrekkelig gassutveksling), og om nødvendig kan etterforskerne umiddelbart stoppe eksperimentet og få studiedeltakeren til å puste inn romluft eller 100 % O2.

Ved å bruke Read rebreathing-metodikken ble den nåværende kliniske studien utformet for å generere data som karakteriserer endringer i ventilasjonsresponsen på hyperkapni ved administrering av quetiapin og paroksetin alene eller i kombinasjon med oksykodon. Informasjon innhentet fra denne studien vil informere om potensialet for de spesifikke undersøkte medikamentene til å påvirke ventilasjonen når de kombineres med et opioid, og kan også demonstrere nytten av denne studiedesignen og metodikken som en tilnærming for å evaluere effekten av et undersøkelsesmedisin og medikamentkombinasjoner på ventilasjonsdepresjon. Derfor inkluderer denne studien en innledende reproduserbarhetsfase for å kvantifisere intra- og inter-subjekt variabiliteten innen en dag og mellom dager. I tillegg inkluderer denne studien en positiv kontrollfase med relativt lave doser av opioid (oksykodon) alene, benzodiazepin (midazolam) alene og deres kombinasjon for å hjelpe til med å vurdere analysens følsomhet. Mens opioider og benzodiazepiner har blitt studert alene og i kombinasjon med gjenåndingsmetoden tidligere, er mange av disse studiene eldre og det er viktig å definere reproduserbarheten og effekten av legemidlene ved relativt lave doser. Sammen vil disse komponentene i studien ytterligere definere reproduserbarheten og sensitiviteten til metodikken som kan brukes på et bredere spekter av undersøkelsesmedisiner i fremtiden for å vurdere deres sikkerhet når de kombineres med opioider.

I tillegg har pupillemålinger blitt brukt for å studere de farmakodynamiske effektene av opioider og opioidantagonister (Skulberg et al, 2018; Rollins et al, 2014) og det har vært interesse for å utvide bruken i kliniske studier. Imidlertid er det begrenset med data som direkte sammenligner pupillendringer med ventilasjonsendringer, og noen medisiner kan påvirke pupillenes respons på opioider (Kummer et al, 2011). Som et utforskende endepunkt vil denne studien innhente kvantitative pupillometrimålinger før og etter hver pupillevurdering for å muliggjøre sammenligninger av pupillendringer med ventilasjonsendringer når forsøkspersonene får forskjellige medikamenter og medikamentkombinasjoner.

Denne studien inkluderer tre deler: En innledende reproduserbarhetsfase og to hoveddeler (del 1 og del 2). Introduksjonsreproduserbarhetsfasen vil kvantifisere intra- og inter-emnevariabiliteten til Read Rebreathing-metodikken innen en dag og mellom dager. Del 1 er en positiv kontrollfase med doser av et opioid (oksykodon) alene, benzodiazepin (midazolam) alene, deres kombinasjon og placebo for å hjelpe med å vurdere prosedyrens evne til å oppdage endringer i ventilasjon. Del 2 vil vurdere om to beroligende psykotrope medikamenter (quetiapin og paroksetin), valgt på grunn av deres effekter i en ikke-klinisk modell, reduserer den respiratoriske responsen på hyperkapni sammenlignet med et opioid (oksykodon) alene. Dosene av oksykodon og midazolam ble valgt til å være mindre enn de som tidligere ble administrert til friske frivillige som gjennomgikk Read Rebreathing eller lignende respiratoriske kretsprosedyrer som øker det inspirerte nivået av CO2. Dosene av quetiapin og paroksetin ble valgt for å nå kliniske steady-state nivåer.

Lead-In-reproduserbarhetsfasen vil ha opptil 10 friske frivillige deltakere påmeldt i to kohorter på omtrent fem. Deltakerne vil utføre Read Rebreathing-prosedyren fem ganger på dag 1 og fem ganger på dag 2.

Del 1 vil være en 4-perioders randomisert crossover-studie med omtrent 20 friske frivillige deltakere. Deltakerne vil motta fire forskjellige behandlinger (oksykodon, midazolam, oksykodon + midazolam og placebo) i tilfeldig rekkefølge over hver av 1-dagers studieperiodene. Det vil være to dager med utvasking mellom hver menstruasjon. I løpet av hver periode vil deltakerne utføre Read Rebreathing-prosedyren syv ganger, for totalt 28 repustvurderinger i del 1. For del 1 vil det også bli tatt inn blodprøver for bestemmelse av studiemedisinkonsentrasjon.

Del 2 vil være en 3-perioders randomisert crossover-studie med omtrent 20 friske frivillige deltakere. Deltakerne vil motta tre forskjellige behandlinger (oksykodon, oksykodon + kvetiapin og oksykodon + paroksetin) i en tilfeldig rekkefølge over hver av 5-dagers periodene. Oksykodon vil kun gis på dag 1 og dag 5 i hver behandlingsperiode. De andre legemidlene vil bli administrert hver dag i behandlingsperioden slik at det vil være lavere konsentrasjoner på dag 1 og høyere konsentrasjoner på dag 5, som er dagene da oksykodon administreres samtidig. Les Repustvurderinger vil bli utført på dag 1 og dag 5 for å undersøke effekten av paroksetin og kvetiapin når de kombineres med oksykodon sammenlignet med oksykodon alene. I tillegg vil Read Rebreathing-vurderinger bli utført på dag 4 for å bestemme effekten av paroksetin alene og quetiapin alene sammenlignet med placebo. Det vil være syv dager med utvasking mellom hver periode. I løpet av hver periode vil deltakerne utføre Read Rebreathing-prosedyren 17 ganger, for totalt 51 repustvurderinger i del 2. For del 2 vil det også bli samlet inn blodprøver for bestemmelse av studiemedikamentkonsentrasjonen.