Étude clinique pour étudier l'effet de la combinaison de médicaments psychotropes et d'un opioïde sur la ventilation

Les opioïdes peuvent provoquer une dépression respiratoire/ventilatoire, et celle-ci peut être exacerbée lorsque les opioïdes sont co-administrés avec des benzodiazépines. La recherche suggère que cela est causé par une réponse respiratoire/ventilatoire réduite pour contrer les niveaux croissants de dioxyde de carbone systémique (CO2). On ne sait pas si certains autres psychotropes sédatifs peuvent exacerber la dépression respiratoire/ventilatoire induite par les opioïdes. Des études ont été menées pour évaluer les effets de certains médicaments dans un modèle non clinique. Cette étude clinique évaluera deux médicaments (quétiapine et paroxétine) qui ont provoqué un effet lorsqu'ils sont associés à l'oxycodone dans le modèle non clinique.

Des conceptions d'étude ont été évaluées qui permettraient une évaluation sûre et contrôlée des effets des combinaisons de médicaments sur la dépression respiratoire/ventilatoire et une méthodologie a été sélectionnée appelée la procédure de respiration Read qui introduit des niveaux accrus de CO2 pour amener les participants à l'étude à augmenter la ventilation en ayant des participants à l'étude réinspirez à travers un circuit avec 93% d'oxygène (O2) et 7% de CO2. Des études antérieures ont montré que cette "réponse ventilatoire hypercapnique" peut être diminuée par les opioïdes et les benzodiazépines et potentiellement d'autres médicaments. En utilisant cette procédure, de faibles doses d'opioïdes ou de benzodiazépines peuvent être administrées qui ont des effets minimes ou nuls sur la respiration/ventilation lorsque les participants à l'étude effectuent des activités normales en respirant l'air ambiant, mais la ventilation est diminuée par rapport à l'augmentation attendue de la ventilation sous forme de CO2 les niveaux sont augmentés pendant la réinspiration. Ainsi, le risque de véritable dépression respiratoire (c.-à-d. échange de gaz inadéquat) et, si nécessaire, les enquêteurs peuvent immédiatement arrêter l'expérience et faire respirer au participant à l'étude l'air ambiant ou 100 % d'O2.

En utilisant la méthodologie de réinhalation de Read, l'étude clinique actuelle a été conçue pour générer des données caractérisant les modifications de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie lors de l'administration de quétiapine et de paroxétine seules ou en association avec l'oxycodone. Les informations obtenues à partir de cette étude informeront sur le potentiel des médicaments étudiés spécifiques à affecter la ventilation lorsqu'ils sont combinés avec un opioïde et peuvent également démontrer l'utilité de cette conception et de cette méthodologie d'étude comme approche pour évaluer l'effet d'un médicament expérimental et de combinaisons de médicaments sur dépression ventilatoire. Ainsi, cette étude comprend une phase préliminaire de reproductibilité pour quantifier la variabilité intra- et inter-sujet au cours d'une journée et entre les jours. De plus, cette étude comprend une phase de contrôle positif avec des doses relativement faibles d'opioïdes (oxycodone) seuls, de benzodiazépines (midazolam) seuls et de leur combinaison pour aider à évaluer la sensibilité du test. Bien que les opioïdes et les benzodiazépines aient été étudiés seuls et en association avec la méthode de réinhalation auparavant, bon nombre de ces études sont plus anciennes et il est important de définir la reproductibilité et les effets des médicaments à des doses relativement faibles. Ensemble, ces composantes de l'étude définiront davantage la reproductibilité et la sensibilité de la méthodologie qui pourrait être appliquée à une gamme plus large de médicaments expérimentaux à l'avenir pour évaluer leur innocuité lorsqu'ils sont combinés avec des opioïdes.

De plus, des mesures pupillaires ont été utilisées pour étudier les effets pharmacodynamiques des opioïdes et des antagonistes des opioïdes (Skulberg et al, 2018 ; Rollins et al, 2014) et il y a eu un intérêt à étendre son utilisation dans les études cliniques. Cependant, il existe peu de données comparant directement les changements pupillaires aux changements ventilatoires et certains médicaments peuvent influencer la réponse pupillaire aux opioïdes (Kummer et al, 2011). En tant que critère d'évaluation exploratoire, cette étude obtiendra des mesures quantitatives de la pupillométrie avant et après chaque évaluation de la réinhalation afin de permettre des comparaisons des modifications pupillaires aux modifications ventilatoires lorsque les sujets reçoivent différents médicaments et combinaisons de médicaments.

Cette étude comprend trois parties : une phase préliminaire de reproductibilité et deux parties principales (partie 1 et partie 2). La phase de reproductibilité préliminaire quantifiera la variabilité intra- et inter-sujets de la méthodologie Read Rebreathing au cours d'une journée et entre les jours. La partie 1 est une phase de contrôle positif avec des doses d'un opioïde (oxycodone) seul, de benzodiazépine (midazolam) seul, de leur combinaison et d'un placebo pour aider à évaluer la capacité de la procédure à détecter les changements de ventilation. La partie 2 évaluera si deux psychotropes sédatifs (quétiapine et paroxétine), sélectionnés en raison de leurs effets dans un modèle non clinique, diminuent la réponse ventilatoire à l'hypercapnie par rapport à un opioïde (oxycodone) seul. Les doses d'oxycodone et de midazolam ont été sélectionnées pour être inférieures à celles précédemment administrées à des volontaires sains subissant le Read Rebreathing ou des procédures de circuit respiratoire similaires qui augmentent le niveau inspiré de CO2. Les doses de quétiapine et de paroxétine ont été choisies pour atteindre les niveaux cliniques à l'état d'équilibre.

La phase préliminaire de reproductibilité comptera jusqu'à 10 participants volontaires en bonne santé inscrits dans deux cohortes d'environ cinq personnes. Les participants effectueront la procédure de lecture réinspirée cinq fois le jour 1 et cinq fois le jour 2.

La partie 1 sera une étude croisée randomisée de 4 périodes avec environ 20 participants volontaires en bonne santé. Les participants recevront quatre traitements différents (oxycodone, midazolam, oxycodone + midazolam et placebo) dans un ordre aléatoire sur chacune des périodes d'étude d'un jour. Il y aura deux jours de sevrage entre chaque période. Au cours de chaque période, les participants effectueront sept fois la procédure de lecture de réinspiration, pour un total de 28 évaluations de réinspiration dans la partie 1. Pour la partie 1, des échantillons de sang seront également prélevés pour déterminer la concentration du médicament à l'étude.

La partie 2 sera une étude croisée randomisée à 3 périodes avec environ 20 participants volontaires en bonne santé. Les participants recevront trois traitements différents (oxycodone, oxycodone + quétiapine et oxycodone + paroxétine) dans un ordre aléatoire sur chacune des périodes de 5 jours. L'oxycodone ne sera administrée que les jours 1 et 5 de chaque période de traitement. Les autres médicaments seront administrés chaque jour de la période de traitement de sorte qu'il y aura des concentrations plus faibles au jour 1 et des concentrations plus élevées au jour 5, qui sont les jours où l'oxycodone est co-administrée. Lire Des évaluations de réinhalation seront effectuées les jours 1 et 5 pour étudier l'effet de la paroxétine et de la quétiapine lorsqu'elles sont associées à l'oxycodone par rapport à l'oxycodone seule. De plus, des évaluations de lecture réinspirée seront effectuées le jour 4 pour déterminer l'effet de la paroxétine seule et de la quétiapine seule par rapport au placebo. Il y aura sept jours de sevrage entre chaque période. Au cours de chaque période, les participants effectueront la procédure de lecture de réinspiration 17 fois, pour un total de 51 évaluations de réinhalation dans la partie 2. Pour la partie 2, des échantillons de sang seront également prélevés pour déterminer la concentration du médicament à l'étude.