急性移植片対宿主病の予防としてのインターフェロンγでプライミングされた間葉系間質細胞
造血器悪性腫瘍および骨髄異形成患者に対する同種造血細胞移植後の急性移植片対宿主病の予防としてのインターフェロンγでプライミングされた間葉系間質細胞
調査の概要
詳細な説明
造血細胞移植 (HCT) は、成人および小児における高リスクの血液悪性腫瘍に対する確立された治療法です。 HCT 後の罹患率と死亡率の主な原因は移植片対宿主病 (GVHD) であり、現在の予防法でも最大 70% の患者に影響を及ぼし、レジメンに関連した死亡の約 3 分の 1 を直接占めています。 現在、薬理学的予防法は、約 40 年前に導入された併用薬であるカルシニューリン阻害剤とメトトレキサートで構成されています。 このレジメンは標準治療として認識されていますが、部分的にしか効果がなく、感染や病気の再発のリスクを高め、薬物関連の短期および長期の副作用をもたらします。 間葉系間質細胞 (MSC) は、インターフェロン γ への曝露によって著しく増強される強力な免疫調節活性を持っています。 マウスモデルでは、インターフェロンγ（IFNγ）でプライミングされたMSC（γMSC）は、この細胞療法がHCTのレジメンに関連する毒性を著しく低下させる可能性があることを示唆する有害な副作用なしにGVHDを強力に抑制します。ただし、γMSC が患者に注入されたことはありません。
このプロトコルは、新たに拡張された γMSC を確実に生成し、GVHD 予防として HCT を受けている患者に安全に注入できるという仮説をテストするように設計されています。
これは、成人と小児科の 2 つの独立した拡大コホートを使用したローリング 6 用量漸増デザインを使用した、治験責任医師主導の第 I 相試験です。 成人の最大耐用量（MTD）が決定された後、小児科への追加が開始されます。 この研究の成功した結果は、有効性を実証し、第 III 相無作為化試験をサポートするための将来の第 II 相試験の基礎を築きます。
研究者は、1 歳以上の被験者を最低 4 人、最高 45 人登録する予定です。 参加者は、HCT後最大2年間追跡されます。 この研究はエモリー大学で実施され、エグルストンのアトランタにある Winship Cancer Institute と Children's Hospital から参加者を募集します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory University
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 骨髄破壊的（MA）またはフルダラビン/メルファラン（RIC）コンディショニングレジメンと HLA A-B-C-DR 適合の血縁関係のないドナーを血液悪性腫瘍または MDS の治療として HCT を受けるすべての移植患者。
- -インフォームドコンセント文書が署名された時点で1歳以上。
- 急性白血病の患者は、完全寛解状態にある必要があります (M1 骨髄 - <5% 芽球 - 髄外疾患の証拠なし) として定義されます。 血小板回復（CRp）のない完全な寛解は、寛解と見なされます。
- 機関の基準に従って、カルシニューリン阻害剤とメトトレキサートによる計画的なGVHD予防。
- 被験者または親/保護者はインフォームド コンセント文書に署名する必要があり、必要に応じて、子供は同意文書に署名する必要があります。
除外基準:
- -非骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受ける予定の患者。
- -コンディショニングレジメン中に急性GVHD予防のために別の治験薬を投与されている患者、または移植後の最初の1年間に予定されている治験薬を投与されている患者（GVHD治療に制限はありません）。
- -治験責任医師が患者を合併症またはコンプライアンス違反のリスクが高いと判断した医学的または心理的状態または状況。
- -他の方法では研究に適格であるが、原発性疾患からの寛解を最終的に確認できない、または原発性疾患の再発の可能性が重要な二次悪性腫瘍の患者。
- 妊娠中（血清b-HCG陽性）または授乳中。
- -推定糸球体濾過率（GFR）が50mL/分/1.73m2未満。
- -心臓駆出率 < 50 (評価が心エコー図によって行われる場合は M モードを使用)
- T ビリルビン > 正常またはアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) の上限の 2 倍 > 正常またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) の上限の 4 倍 > 正常な未解決の静脈閉塞性疾患の上限の 4 倍
- -努力肺活量（FVC）、努力呼気量（FEV1）、または一酸化炭素の拡散能力（DLCO）パラメーターを伴う肺疾患（ヘモグロビンに対して補正）が45％未満であるか、酸素補給が必要。 発達的に肺機能検査を行うことができない子供は、酸素補給の必要性についてのみ評価されます。
- KarnofskyパフォーマンススコアまたはLansky Play-Performance Scaleスコア<80
- ヒト白血球抗原 (HLA) 抗体スクリーンは、MSC 製品に対して特異的な HLA 抗体に対して陽性です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：成人人口
白血病、リンパ腫、またはその他の血液がんを治療するために同種血液骨髄移植（BMT）を受けている18歳以上の研究参加者は、間葉系間質細胞（MSC）の注入を受けます。
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最大用量を決定するために、最初に成人被験者は、サードパーティ製のエクスビボで増殖したばかりの IFNγ プライミング済み MSC を 2 x 106 細胞/kg 理想体重の用量で 1 日目 (注入の翌日) に 1 回注入されます。造血細胞移植片の）。 投与量は 5 x 106、次に 10 x 106 cells/kg に段階的に増加します。 用量制限毒性がない場合、10 x 106 細胞/kg が最大用量として受け入れられます。 成人および小児コホートの後続の参加者は、最初の成人参加者によって決定された最大用量を受け取ります。 参加者は入院環境で点滴を受けます。 MSC は、放出から 4 時間以内に、標準的な血液製剤チューブを使用して、中央ラインまたは大口径末梢 IV から静脈内注入されます。 製品は、製品の量に応じて、約 30 ～ 60 分かけて IV プッシュまたはシリンジ ポンプで注入されるか、重力で注入されます。 |
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実験的：小児人口
白血病、リンパ腫、その他の血液がんの治療のために同種血液骨髄移植（BMT）を受けている18歳未満の研究参加者は、間葉系間質細胞（MSC）の注入を受けることになる。
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最大用量を決定するために、最初に成人被験者は、サードパーティ製のエクスビボで増殖したばかりの IFNγ プライミング済み MSC を 2 x 106 細胞/kg 理想体重の用量で 1 日目 (注入の翌日) に 1 回注入されます。造血細胞移植片の）。 投与量は 5 x 106、次に 10 x 106 cells/kg に段階的に増加します。 用量制限毒性がない場合、10 x 106 細胞/kg が最大用量として受け入れられます。 成人および小児コホートの後続の参加者は、最初の成人参加者によって決定された最大用量を受け取ります。 参加者は入院環境で点滴を受けます。 MSC は、放出から 4 時間以内に、標準的な血液製剤チューブを使用して、中央ラインまたは大口径末梢 IV から静脈内注入されます。 製品は、製品の量に応じて、約 30 ～ 60 分かけて IV プッシュまたはシリンジ ポンプで注入されるか、重力で注入されます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治験薬の調製・納入成功数
時間枠：1日目（注入日）
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実現可能性は、成功した γMSC の準備とベッドサイドへの配信によって文書化されます。
有害事象により注入の開始または完了が妨げられる場合でも、この MSC の準備/注入は実行可能と見なされます。
実行不可能と評価された処理は、リリース基準を満たさない細胞調製物で構成されます。
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1日目（注入日）
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治験薬に起因する有害事象の数
時間枠：2日目（注入翌日）
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安全性は、有害事象の共通用語基準、バージョン 4 (CTCAEv4) に従って毒性等級付けによって評価されます。
記録されたすべての有害事象および重篤な有害事象は文書化され、記録されます。
γMSCへの帰属が決定されます。
用量制限毒性の定義：この研究では、用量制限毒性（DLT）は、グレード3以上の有害反応として定義され、γMSC注入から造血生着の日までまたは21移植日のいずれか遅い方。
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2日目（注入翌日）
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最大耐量
時間枠：2日目（注入翌日）
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最大耐量は、3 人中 0 人または 6 人中 1 人が DLT を示す用量です。
10 x 106 γMSCs/kg の用量が安全であると判断された場合、真の MTD を決定せず、10 x 106 γMSCs/kg を最大用量として受け入れます。
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2日目（注入翌日）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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一次移植失敗
時間枠：2年目まで
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このエンドポイントは、移植後 42 日までの好中球回復の欠如 (3 日間連続して ANC > 500/μL として定義)、または骨髄ドナーキメリズムの欠如を伴う好中球回復として定義されます。
好中球生着前の再発と死亡は、一次移植失敗のエンドポイントに対する競合するリスクと見なされます。
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2年目まで
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二次移植失敗
時間枠：2年目まで
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二次移植失敗は、最初のドナー由来の好中球の生着に続いて、別の日の 14 回の連続測定で絶対好中球数 (ANC) が < 500/μL に低下し、成長因子療法に反応せず、ドナーのキメリズムが < 50%。
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2年目まで
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血小板生着
時間枠：2年目まで
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血小板の生着は、患者が過去 7 日間に血小板輸血を行わずに 20,000/μL および 50,000/μL を超える血小板数を達成した、異なる日に最低 3 回の連続測定の最初の日として定義されます。
3 つの測定の最初の日は、血小板生着の日として指定されます。
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2年目まで
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非再発死亡率（NRM）
時間枠：2年目まで
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この事象は、再発を競合リスクとして扱う継続的な寛解における死亡である。
最後の観察時に生存し寛解している患者は打ち切られる。
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2年目まで
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急性移植片対宿主病（aGvHD）発生率の変化
時間枠：30日目、100日目
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グレードII〜IVおよびIII〜IVの急性GvHDの発生率は、改訂されたGlucksberg基準に従って測定されます。
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30日目、100日目
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慢性移植片対宿主病（cGvHD）の発生率の変化
時間枠：30日目、100日目、180日目、365日目
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慢性 GvHD の発生率は、最近の NIH スコアに従ってスコア付けされます。
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30日目、100日目、180日目、365日目
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無病生存期間 (DFS)
時間枠：2年目まで
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無病生存率は、移植から疾患の再発/再発、死亡、または最後のフォローアップまでの最小時間間隔として定義されます。
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2年目まで
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主な死因
時間枠：2年目まで
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主な死因は次のように分類されます。 再発/原発性疾患: 患者が死亡前 0 日以降に再発/進行した場合、その後に GvHD、臓器毒性、またはその後の死亡に寄与した可能性のある感染症を発症したとしても、死亡の主な原因は再発/進行です。 GvHD: 再発または疾患の進行がない場合の急性または慢性 GvHD による死亡。 感染症: GvHD または再発/疾患の進行がない場合の、文書化されたウイルス、細菌、または真菌感染による死亡。 臓器毒性: 急性骨髄性白血病 (AML)/MDS、感染症または GvHD に起因しない主要な臓器毒性による死亡。 その他：その他の死因。 |
2年目まで
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再発
時間枠：2年目まで
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移植後の再発を評価するために、血液、骨髄、または他の部位における再発性悪性腫瘍の検査が使用されます。
この研究の目的のために、再発は、AML、急性リンパ芽球性白血病（ALL）またはMDSの形態学的または細胞遺伝学的証拠のいずれかによって定義され、移植前の特徴と一致するALLの微小残存病変（MRD）を含みます。
このエンドポイントのイベントは、移植から疾患の再発/再発または最後のフォローアップまでの時間間隔です。
寛解期の死亡は、競合するリスクと見なされます。
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2年目まで
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早期中止
時間枠：2年目まで
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患者が研究に登録されているが、プロトコル治療を開始しない場合、プロトコル治療を開始しない理由を文書化した研究終了フォームを提出する必要があります。
そのような主題は評価可能とは見なされません。
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2年目まで
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ウイルス活性化
時間枠：100日目まで
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サイトメガロ ウイルス (CMV) とエプスタイン-バーウイルス (EBV) のウイルス活性化が記録されます。
研究の目的のために、ウイルス活性化は、研究所のガイドラインに従って抗ウイルス療法の開始につながるかどうかにかかわらず、検査医学によって陽性と見なされるポリメラーゼ連鎖反応（PCR）アッセイの結果として定義されます。
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100日目まで
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- IRB00105305
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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