Interferon-γ-geprimte mesenchymale Stromazellen als Prophylaxe für akute Graft-v-Host-Krankheit

Experimental: Erwachsene Bevölkerung

Studienteilnehmer ab 18 Jahren, die sich einer allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation (BMT) zur Behandlung von Leukämie, Lymphomen oder anderen Blutkrebsarten unterziehen, erhalten eine Infusion mesenchymaler Stromazellen (MSCs).

Arzneimittel: Mit Interferon gamma (IFNγ) geprimte humane mesenchymale Stromazellen aus Knochenmark

Um die Maximaldosis zu bestimmen, erhalten zunächst erwachsene Probanden am Tag +1 (dem Tag nach der Infusion) eine einzelne Infusion frisch ex vivo expandierter, mit IFNγ geprimter MSCs von Drittanbietern in einer Dosis von 2 x 106 Zellen/kg des idealen Körpergewichts des hämatopoetischen Zelltransplantats). Die Dosis wird auf 5 x 106 und dann 10 x 106 Zellen/kg gesteigert. Wenn keine dosisbegrenzende Toxizität vorliegt, werden 10 x 106 Zellen/kg als Maximaldosis akzeptiert.

Nachfolgende Teilnehmer in den Erwachsenen- und pädiatrischen Kohorten erhalten die maximale Dosis, die von den ursprünglichen erwachsenen Teilnehmern festgelegt wurde.

Die Teilnehmer erhalten die Infusion stationär. MSCs werden innerhalb von 4 Stunden nach der Freisetzung intravenös durch eine zentrale Leitung oder eine periphere Infusion mit großem Durchmesser unter Verwendung von Standard-Blutproduktschläuchen infundiert. Das Produkt wird je nach Produktvolumen etwa 30-60 Minuten lang mit einer IV-Push- oder Spritzenpumpe oder durch Schwerkraft infundiert.

Experimental: Pädiatrische Bevölkerung

Studienteilnehmer unter 18 Jahren, die sich einer allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation (BMT) zur Behandlung von Leukämie, Lymphomen oder anderen Blutkrebsarten unterziehen, erhalten eine Infusion mesenchymaler Stromazellen (MSCs).

Arzneimittel: Mit Interferon gamma (IFNγ) geprimte humane mesenchymale Stromazellen aus Knochenmark

Um die Maximaldosis zu bestimmen, erhalten zunächst erwachsene Probanden am Tag +1 (dem Tag nach der Infusion) eine einzelne Infusion frisch ex vivo expandierter, mit IFNγ geprimter MSCs von Drittanbietern in einer Dosis von 2 x 106 Zellen/kg des idealen Körpergewichts des hämatopoetischen Zelltransplantats). Die Dosis wird auf 5 x 106 und dann 10 x 106 Zellen/kg gesteigert. Wenn keine dosisbegrenzende Toxizität vorliegt, werden 10 x 106 Zellen/kg als Maximaldosis akzeptiert.

Nachfolgende Teilnehmer in den Erwachsenen- und pädiatrischen Kohorten erhalten die maximale Dosis, die von den ursprünglichen erwachsenen Teilnehmern festgelegt wurde.

Die Teilnehmer erhalten die Infusion stationär. MSCs werden innerhalb von 4 Stunden nach der Freisetzung intravenös durch eine zentrale Leitung oder eine periphere Infusion mit großem Durchmesser unter Verwendung von Standard-Blutproduktschläuchen infundiert. Das Produkt wird je nach Produktvolumen etwa 30-60 Minuten lang mit einer IV-Push- oder Spritzenpumpe oder durch Schwerkraft infundiert.

Anzahl erfolgreicher Vorbereitungen und Lieferungen von Prüfpräparaten

Die Durchführbarkeit wird durch die erfolgreiche γMSC-Vorbereitung und -Lieferung an das Krankenbett dokumentiert. Wenn ein unerwünschtes Ereignis den Beginn oder Abschluss der Infusion ausschließt, wird diese MSC-Zubereitung/Infusion dennoch als durchführbar betrachtet. Als nicht durchführbar bewertete Verarbeitung besteht aus einer Zellzubereitung, die die Freigabekriterien nicht erfüllt.

Anzahl der unerwünschten Ereignisse, die dem Prüfpräparat zugeschrieben werden

Die Sicherheit wird anhand der Toxizitätseinstufung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4 (CTCAEv4) bewertet. Alle aufgezeichneten unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden dokumentiert und aufgezeichnet. Ihre Zuordnung zu γMSCs wird bestimmt. Definition der dosisbegrenzenden Toxizität: Für diese Studie werden dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs) definiert als jede Nebenwirkung vom Grad ≥3 UND auf γMSCs zurückzuführen (Zuordnung als mindestens wahrscheinlich aufgeführt), die von der γMSC-Infusion bis zum Tag der hämatopoetischen Transplantation oder 21 auftreten Tag der Transplantation, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt.

Maximal tolerierte Dosis

Die maximal tolerierte Dosis ist die Dosis, bei der 0 von 3 oder 1 von 6 Probanden eine DLT zeigen. Wenn sich herausstellt, dass eine Dosis von 10 x 106 γMSC/kg sicher ist, werden wir die wahre MTD nicht bestimmen und 10 x 106 γMSC/kg als maximale Dosis akzeptieren.

Primäres Transplantatversagen

Dieser Endpunkt wird als fehlende Erholung der Neutrophilen (definiert als ANC > 500/μl an drei aufeinanderfolgenden Tagen) bis 42 Tage nach der Transplantation oder als Erholung der Neutrophile ohne myeloiden Spenderchimärismus definiert. Rückfall und Tod vor Neutrophilentransplantation werden als konkurrierende Risiken für den Endpunkt des primären Transplantatversagens angesehen.

Sekundäres Transplantatversagen

Sekundäres Transplantatversagen ist definiert als anfängliche Transplantation von Spender-Neutrophilen, gefolgt von einem anschließenden Abfall der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) auf < 500/μl für vierzehn aufeinanderfolgende Messungen an verschiedenen Tagen und ohne Ansprechen auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren, mit Verlust des Spender-Chimärismus auf < 50%.

Thrombozytentransplantation

Thrombozytentransplantation ist definiert als der erste Tag von mindestens drei aufeinanderfolgenden Messungen an verschiedenen Tagen, sodass der Patient eine Thrombozytenzahl > 20.000/μl und > 50.000/μl ohne Thrombozytentransfusionen in den vorangegangenen sieben Tagen erreicht hat. Der erste Tag der drei Messungen wird als Tag der Blutplättchentransplantation bezeichnet.

Nicht-Rückfallmortalität (NRM)

Das Ereignis ist der Tod in kontinuierlicher Remission, wobei ein Rückfall als konkurrierendes Risiko behandelt wird. Patienten, die zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung am Leben und in Remission waren, werden zensiert.

Änderung der Inzidenz der akuten Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD).

Inzidenzen von akuter GvHD Grad II-IV und III-IV werden gemäß den überarbeiteten Glucksberg-Kriterien gemessen.

Änderung der Inzidenz der chronischen Graft-versus-Host-Reaktion (cGvHD).

Das Auftreten einer chronischen GvHD wird gemäß der aktuellen NIH-Bewertung bewertet.

Krankheitsfreies Überleben (DFS)

Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das minimale Zeitintervall von der Transplantation bis zum Rückfall/Wiederauftreten der Krankheit, bis zum Tod oder bis zur letzten Nachsorge.

Primäre Todesursache

Primäre Todesursache wird klassifiziert als:

Rückfall/Primärerkrankung: Wenn der Patient nach Tag 0 vor dem Tod einen Rückfall/Progression hatte, ist die primäre Todesursache ein Rückfall/Progression, auch wenn er anschließend GvHD, Organtoxizitäten oder Infektionen entwickelt hat, die möglicherweise zum späteren Tod beigetragen haben. GvHD: Tod durch akute oder chronische GvHD ohne Rückfall oder Krankheitsprogression.

Infektion: Tod durch dokumentierte Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen ohne GvHD oder Rückfall/Krankheitsprogression.

Organtoxizität: Tod durch schwere Organtoxizität, die nicht auf akute myeloische Leukämie (AML)/MDS, Infektion oder GvHD zurückzuführen ist.

Andere: Alle anderen Todesursachen.

Rückfall

Tests auf rezidivierende Malignität im Blut, Knochenmark oder an anderen Stellen werden verwendet, um einen Rückfall nach der Transplantation zu beurteilen. Für die Zwecke dieser Studie wird Rezidiv entweder durch morphologischen oder zytogenetischen Nachweis von AML, akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder MDS und einschließlich minimaler Resterkrankung (MRD) bei ALL im Einklang mit Merkmalen vor der Transplantation definiert. Das Ereignis für diesen Endpunkt ist das Zeitintervall von der Transplantation bis zum Rückfall/Wiederauftreten der Krankheit oder bis zur letzten Nachsorge. Der Tod in Remission wird als konkurrierendes Risiko angesehen.

Vorzeitiger Abbruch

Wenn ein Patient in die Studie aufgenommen wird, aber die Protokollbehandlung nicht beginnt, muss ein Studienaustrittsformular eingereicht werden, in dem der Grund für den Nichtbeginn der Protokollbehandlung dokumentiert ist. Ein solches Thema wird nicht als auswertbar angesehen.

Virale Aktivierung

Virale Aktivierungen von Cytomegalovirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EBV) werden dokumentiert. Für die Zwecke der Studie ist die virale Aktivierung definiert als jedes Ergebnis eines Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Assays, das von der Labormedizin als positiv angesehen wird und gemäß den Richtlinien der Institution zur Einleitung einer antiviralen Therapie führen kann oder nicht.