Interferon γ-geprimed mesenchymale stromale cellen als profylaxe voor acute graft-v-hostziekte

Experimenteel: Volwassen bevolking

Studiedeelnemers van 18 jaar of ouder die een allogene bloed- en beenmergtransplantatie (BMT) ondergaan om leukemie, lymfoom of andere bloedkanker te behandelen, krijgen een infuus van mesenchymale stromale cellen (MSC's).

Geneesmiddel: Interferon-gamma (IFNγ)-primed humane mesenchymale stromale cellen uit beenmerg

Om de maximale dosis te bepalen, krijgen volwassen proefpersonen in eerste instantie een enkele infusie van derde partij, vers ex vivo geëxpandeerde, IFNγ-primed MSC's in een dosis van 2 x 106 cellen/kg ideaal lichaamsgewicht op dag +1 (de dag na infusie van het hematopoietische celtransplantaat). De dosis wordt verhoogd tot 5 x 106 en vervolgens 10 x 106 cellen/kg. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit is, wordt 10 x 106 cellen/kg aanvaard als de maximale dosis.

Volgende deelnemers aan de volwassen en pediatrische cohorten krijgen de maximale dosis zoals bepaald door de eerste volwassen deelnemers.

Deelnemers krijgen de infusie in een intramurale setting. MSC's zullen binnen 4 uur na afgifte intraveneus worden toegediend via een centrale lijn of een perifere infuus met een grote diameter met behulp van standaard bloedproductslangen. Het product wordt gedurende ongeveer 30-60 minuten geïnfundeerd door middel van een IV-duwpomp of een spuitpomp, of door middel van zwaartekracht, afhankelijk van het productvolume.

Experimenteel: Pediatrische populatie

Deelnemers aan het onderzoek jonger dan 18 jaar die een allogene bloed- en beenmergtransplantatie (BMT) ondergaan om leukemie, lymfoom of andere bloedkanker te behandelen, krijgen een infuus van mesenchymale stromale cellen (MSC's).

Geneesmiddel: Interferon-gamma (IFNγ)-primed humane mesenchymale stromale cellen uit beenmerg

Om de maximale dosis te bepalen, krijgen volwassen proefpersonen in eerste instantie een enkele infusie van derde partij, vers ex vivo geëxpandeerde, IFNγ-primed MSC's in een dosis van 2 x 106 cellen/kg ideaal lichaamsgewicht op dag +1 (de dag na infusie van het hematopoietische celtransplantaat). De dosis wordt verhoogd tot 5 x 106 en vervolgens 10 x 106 cellen/kg. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit is, wordt 10 x 106 cellen/kg aanvaard als de maximale dosis.

Volgende deelnemers aan de volwassen en pediatrische cohorten krijgen de maximale dosis zoals bepaald door de eerste volwassen deelnemers.

Deelnemers krijgen de infusie in een intramurale setting. MSC's zullen binnen 4 uur na afgifte intraveneus worden toegediend via een centrale lijn of een perifere infuus met een grote diameter met behulp van standaard bloedproductslangen. Het product wordt gedurende ongeveer 30-60 minuten geïnfundeerd door middel van een IV-duwpomp of een spuitpomp, of door middel van zwaartekracht, afhankelijk van het productvolume.

Aantal succesvolle bereidingen en leveringen van onderzoeksproduct

De haalbaarheid zal worden gedocumenteerd door succesvolle γMSC-voorbereiding en levering aan het bed. Als een bijwerking start of voltooiing van de infusie verhindert, wordt deze MSC-bereiding/-infusie niettemin als haalbaar beschouwd. Verwerking die als niet haalbaar is gescoord, zal bestaan ​​uit een celvoorbereiding die niet voldoet aan de vrijgavecriteria.

Aantal bijwerkingen toegeschreven aan het onderzoeksproduct

De veiligheid wordt beoordeeld door middel van toxiciteitsclassificatie volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4 (CTCAEv4). Alle geregistreerde bijwerkingen en ernstige bijwerkingen worden gedocumenteerd en geregistreerd. Hun toekenning aan γMSC's zal worden bepaald. Dosisbeperkende toxiciteitsdefinitie: Voor dit onderzoek zullen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) worden gedefinieerd als elke graad ≥3 bijwerking EN toe te schrijven aan γMSC's (toeschrijving vermeld als ten minste waarschijnlijk), optredend vanaf γMSC-infusie tot de dag van hematopoëtische implantatie of 21 dagen van transplantatie, afhankelijk van wat later is.

Maximaal getolereerde dosis

De maximaal getolereerde dosis is de dosis waarbij 0 van de 3 of 1 van de 6 proefpersonen een DLT vertoont. Als wordt vastgesteld dat een dosis van 10 x 106 γMSC's/kg veilig is, zullen we de werkelijke MTD niet bepalen en accepteren we 10 x 106 γMSC's/kg als de maximale dosis.

Primair transplantaatfalen

Dit eindpunt wordt gedefinieerd als het ontbreken van neutrofielenherstel (gedefinieerd als ANC > 500/μL gedurende drie opeenvolgende dagen) 42 dagen na de transplantatie of neutrofielenherstel met gebrek aan myeloïde donorchimerisme. Terugval en overlijden voorafgaand aan de implantatie van neutrofielen worden beschouwd als concurrerende risico's voor het eindpunt van primair transplantaatfalen.

Secundair transplantaatfalen

Secundair transplantaatfalen wordt gedefinieerd als initiële implantatie van neutrofielen afkomstig van een donor, gevolgd door een daaropvolgende afname van het absolute aantal neutrofielen (ANC) tot < 500/μL gedurende veertien opeenvolgende metingen op verschillende dagen, en niet reagerend op groeifactortherapie, met verlies van donorchimerisme tot < 50%.

Inplanting van bloedplaatjes

Bloedplaatjesimplantatie wordt gedefinieerd als de eerste dag van minimaal drie opeenvolgende metingen op verschillende dagen, zodat de patiënt een aantal bloedplaatjes > 20.000/μl en > 50.000/μl heeft bereikt zonder bloedplaatjestransfusies in de voorgaande zeven dagen. De eerste dag van de drie metingen wordt aangeduid als de dag van de bloedplaatjesimplantatie.

Sterfte zonder terugval (NRM)

De gebeurtenis is overlijden in continue remissie waarbij terugval wordt beschouwd als het concurrerende risico. Patiënten die in leven zijn en in remissie zijn op het moment van de laatste observatie, zullen worden gecensureerd.

Verandering in incidentie van acute graft-versus-host-ziekte (aGvHD).

De incidentie van graad II-IV en III-IV acute GvHD zal worden gemeten volgens de herziene Glucksberg-criteria.

Verandering in incidentie van chronische graft-versus-hostziekte (cGvHD).

De incidentie van chronische GvHD zal worden gescoord volgens de recente NIH-score.

Ziektevrije overleving (DFS)

Ziektevrije overleving wordt gedefinieerd als het minimale tijdsinterval tussen transplantatie en terugval/recidief van ziekte, overlijden of laatste follow-up.

Primaire doodsoorzaak

De primaire doodsoorzaak wordt geclassificeerd als:

Terugval/Primaire ziekte: Als de patiënt na dag 0 voorafgaand aan het overlijden een terugval/progressie kreeg, is de primaire doodsoorzaak terugval/progressie, zelfs als ze vervolgens GvHD, orgaantoxiciteit of infecties ontwikkelden die mogelijk hebben bijgedragen aan de daaropvolgende dood. GvHD: Dood door acute of chronische GvHD, bij afwezigheid van terugval of ziekteprogressie.

Infectie: dood door gedocumenteerde virale, bacteriële of schimmelinfecties bij afwezigheid van GvHD of terugval/ziekteprogressie.

Orgaantoxiciteit: dood door belangrijke orgaantoxiciteiten die niet kunnen worden toegeschreven aan acute myeloïde leukemie (AML)/MDS, infectie of GvHD.

Overig: andere doodsoorzaken.

Terugval

Testen op terugkerende maligniteiten in het bloed, beenmerg of andere plaatsen zullen worden gebruikt om terugval na transplantatie te beoordelen. Voor het doel van deze studie wordt terugval gedefinieerd door morfologisch of cytogenetisch bewijs van AML, acute lymfoblastische leukemie (ALL) of MDS en inclusief minimale residuele ziekte (MRD) in ALL, consistent met pre-transplantatiekenmerken. De gebeurtenis voor dit eindpunt is het tijdsinterval van transplantatie tot terugval/recidief van ziekte of tot laatste follow-up. Overlijden in remissie wordt als een concurrerend risico beschouwd.

Vroege stopzetting

Als een patiënt is ingeschreven voor de studie maar niet start met de protocolbehandeling, moet een formulier voor het verlaten van de studie worden ingediend waarin de reden voor het niet starten van de protocolbehandeling wordt gedocumenteerd. Een dergelijk onderwerp wordt niet als evalueerbaar beschouwd.

Virale activatie

Virale activeringen van het cytomegalovirus (CMV) en het Epstein-Barr-virus (EBV) zullen worden gedocumenteerd. Voor het doel van het onderzoek wordt virale activering gedefinieerd als elk resultaat van een polymerasekettingreactie (PCR)-assay dat door Laboratoriumgeneeskunde als positief wordt beschouwd en dat al dan niet kan leiden tot het starten van een antivirale therapie volgens de richtlijnen van de instelling.