Cellule stromali mesenchimali innescate con interferone γ come profilassi per la malattia acuta del trapianto contro l'ospite
Cellule stromali mesenchimali innescate con interferone γ come profilassi per la malattia acuta del trapianto contro l'ospite dopo trapianto allogenico di cellule ematopoietiche per pazienti con neoplasie ematologiche e mielodisplasia
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Il trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) è una modalità terapeutica consolidata per le neoplasie ematologiche ad alto rischio negli adulti e nei bambini. La causa principale di morbilità e mortalità dopo HCT è la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), che colpisce fino al 70% dei pazienti anche con la profilassi attuale e rappresenta direttamente circa un terzo dei decessi correlati al regime. Attualmente, la profilassi farmacologica consiste in un inibitore della calcineurina e metotrexato, una combinazione di farmaci introdotta circa 40 anni fa. Nonostante questo regime sia riconosciuto come lo standard di cura, è solo parzialmente efficace, aumenta il rischio di infezione e ricaduta della malattia e conferisce effetti avversi correlati al farmaco, a breve e lungo termine. Le cellule stromali mesenchimali (MSC) hanno una potente attività immunomodulatoria che è notevolmente potenziata dall'esposizione all'interferone γ. Nei modelli murini, le MSC innescate dall'interferone γ (IFNγ) (γMSC) sopprimono potentemente la GVHD senza effetti avversi indesiderati, suggerendo che questa terapia cellulare può ridurre notevolmente la tossicità correlata al regime dell'HCT; tuttavia le γMSC non sono mai state infuse nei pazienti.
Questo protocollo è progettato per testare l'ipotesi che le γMSC appena espanse possano essere prodotte in modo affidabile e infuse in modo sicuro in pazienti sottoposti a HCT come profilassi GVHD.
Questo è uno studio di fase I avviato dallo sperimentatore che utilizza un disegno di aumento graduale della dose di 6 con due coorti di espansione che si accumulano in modo indipendente: adulti e pediatria. L'accredito al livello pediatrico inizierà dopo che la dose massima tollerata (MTD) sarà stata determinata negli adulti. Un esito positivo di questo studio getterà le basi per un futuro studio di Fase II per dimostrare l'efficacia e supportare uno studio randomizzato di Fase III.
I ricercatori prevedono di arruolare un minimo di 4 e un massimo di 45 soggetti di età superiore a 1 anno. I partecipanti saranno seguiti per un massimo di 2 anni dopo l'HCT. Lo studio sarà condotto presso la Emory University e recluterà partecipanti dal Winship Cancer Institute e dal Children's Hospital di Atlanta a Egleston.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Emory University
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Tutti i pazienti trapiantati sottoposti a HCT con un regime di condizionamento mieloablativo (MA) o Fludarabina/Melfalan (RIC) e un donatore non correlato HLA A- B- C- DR compatibile come trattamento per neoplasie ematologiche o MDS.
- Età ≥ 1 anno al momento della firma del documento di consenso informato.
- I pazienti con leucemia acuta devono essere in remissione completa (definita come midollo M1 - <5% di blasti - nessuna evidenza di malattia extramidollare. Le remissioni complete senza recupero piastrinico (CRp) saranno considerate remissioni.
- Profilassi GVHD pianificata con un inibitore della calcineurina e metotrexato secondo gli standard istituzionali.
- Il soggetto o il genitore/tutore deve firmare un documento di consenso informato e, se appropriato, i bambini devono firmare un documento di assenso.
Criteri di esclusione:
- Pazienti che devono ricevere un regime di condizionamento non mieloablativo.
- Pazienti che ricevono un altro farmaco sperimentale per la prevenzione della GVHD acuta durante il regime di condizionamento o un farmaco sperimentale pianificato per il primo anno dopo il trapianto (non ci sono restrizioni sul trattamento della GVHD).
- Qualsiasi condizione o situazione medica o psicologica ritenuta dagli Investigatori per esporre il paziente a un rischio maggiore di complicanze o non conformità.
- Paziente con un tumore maligno secondario che sarebbe altrimenti idoneo allo studio, ma per il quale la remissione dalla malattia primaria non può essere confermata in modo definitivo o per il quale la possibilità di recidiva della malattia primaria è significativa.
- Gravidanza (b-HCG sierica positiva) o allattamento.
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) < 50 mL/min/1,73 m2.
- Frazione di eiezione cardiaca < 50 (utilizzando M-Mode se la valutazione viene eseguita mediante ecocardiogramma)
- T bilirubina > 2 × limite superiore della norma o alanina aminotransferasi (ALT) > 4 × limite superiore della norma o aspartato aminotransferasi (AST) > 4 volte limite superiore della normale malattia veno-occlusiva irrisolta
- Malattia polmonare con capacità vitale forzata (FVC), volume espiratorio forzato (FEV1) o capacità di diffusione per i parametri del monossido di carbonio (DLCO) <45% del previsto (corretto per l'emoglobina) o che richiedono ossigeno supplementare. I bambini che non sono in grado di eseguire i test di funzionalità polmonare saranno valutati esclusivamente in base al loro bisogno di ossigeno supplementare.
- Punteggio delle prestazioni di Karnofsky o punteggio della scala delle prestazioni di gioco di Lansky <80
- Screening dell'anticorpo antigene leucocitario umano (HLA) positivo per gli anticorpi HLA specifici contro i prodotti MSC.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Popolazione adulta
I partecipanti allo studio di età pari o superiore a 18 anni che stanno subendo un trapianto allogenico di sangue e midollo (BMT), per trattare la leucemia, il linfoma o altri tumori del sangue riceveranno un'infusione di cellule stromali mesenchimali (MSC).
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Per determinare la dose massima, inizialmente i soggetti adulti riceveranno una singola infusione di MSC di terze parti, appena espanse ex vivo, innescate con IFNγ alla dose di 2 x 106 cellule/kg di peso corporeo ideale il giorno +1 (il giorno dopo l'infusione del trapianto di cellule emopoietiche). La dose verrà aumentata a 5 x 106 e poi a 10 x 106 cellule/kg. In assenza di qualsiasi tossicità dose-limitante, 10 x 106 cellule/kg saranno accettate come dose massima. I partecipanti successivi nelle coorti adulte e pediatriche riceveranno la dose massima determinata dai partecipanti adulti iniziali. I partecipanti riceveranno l'infusione in un ambiente ospedaliero. Le MSC verranno infuse per via endovenosa attraverso una linea centrale o una IV periferica di grande diametro utilizzando tubi standard per prodotti sanguigni entro 4 ore dal rilascio. Il prodotto verrà infuso mediante iniezione endovenosa o pompa a siringa per circa 30-60 minuti o per gravità a seconda del volume del prodotto. |
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Sperimentale: Popolazione pediatrica
I partecipanti allo studio di età inferiore a 18 anni che stanno subendo un trapianto allogenico di sangue e midollo (BMT), per trattare la leucemia, il linfoma o altri tumori del sangue riceveranno un'infusione di cellule stromali mesenchimali (MSC).
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Per determinare la dose massima, inizialmente i soggetti adulti riceveranno una singola infusione di MSC di terze parti, appena espanse ex vivo, innescate con IFNγ alla dose di 2 x 106 cellule/kg di peso corporeo ideale il giorno +1 (il giorno dopo l'infusione del trapianto di cellule emopoietiche). La dose verrà aumentata a 5 x 106 e poi a 10 x 106 cellule/kg. In assenza di qualsiasi tossicità dose-limitante, 10 x 106 cellule/kg saranno accettate come dose massima. I partecipanti successivi nelle coorti adulte e pediatriche riceveranno la dose massima determinata dai partecipanti adulti iniziali. I partecipanti riceveranno l'infusione in un ambiente ospedaliero. Le MSC verranno infuse per via endovenosa attraverso una linea centrale o una IV periferica di grande diametro utilizzando tubi standard per prodotti sanguigni entro 4 ore dal rilascio. Il prodotto verrà infuso mediante iniezione endovenosa o pompa a siringa per circa 30-60 minuti o per gravità a seconda del volume del prodotto. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di preparazioni e consegne riuscite del prodotto sperimentale
Lasso di tempo: Giorno 1 (giorno dell'infusione)
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La fattibilità sarà documentata dalla corretta preparazione e consegna di γMSC al letto del paziente.
Se un evento avverso preclude l'inizio o il completamento dell'infusione, questa preparazione/infusione di MSC sarà comunque considerata fattibile.
L'elaborazione valutata come non fattibile consisterà in una preparazione cellulare che non soddisfa i criteri di rilascio.
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Giorno 1 (giorno dell'infusione)
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Numero di eventi avversi attribuiti al prodotto sperimentale
Lasso di tempo: Giorno 2 (giorno dopo l'infusione)
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La sicurezza sarà valutata in base alla classificazione della tossicità secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4 (CTCAEv4).
Tutti gli eventi avversi registrati e gli eventi avversi gravi saranno documentati e registrati.
Sarà determinata la loro attribuzione alle γMSC.
Definizione di tossicità dose-limitante: per questo studio, le tossicità dose-limitanti (DLT) saranno definite come qualsiasi reazione avversa di grado ≥3 E attribuibile a γMSC (attribuzione elencata come almeno probabile), verificatasi dall'infusione di γMSC fino al giorno dell'attecchimento ematopoietico o 21 giorni dal trapianto, se successivo.
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Giorno 2 (giorno dopo l'infusione)
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Dose massima tollerata
Lasso di tempo: Giorno 2 (giorno dopo l'infusione)
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La dose massima tollerata sarà la dose alla quale 0 su 3 o 1 su 6 soggetti dimostra una DLT.
Se si determina che una dose di 10 x 106 γMSCs/kg è sicura, allora non determineremo il vero MTD e accetteremo 10 x 106 γMSCs/kg come dose massima.
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Giorno 2 (giorno dopo l'infusione)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Fallimento dell'innesto primario
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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Questo endpoint sarà definito come mancanza di recupero dei neutrofili (definito come ANC > 500/μL per tre giorni consecutivi) entro 42 giorni dopo il trapianto o recupero dei neutrofili con mancanza di chimerismo del donatore mieloide.
La recidiva e la morte prima dell'attecchimento dei neutrofili sono considerati rischi concorrenti per l'endpoint del fallimento primario del trapianto.
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Fino all'anno 2
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Fallimento dell'innesto secondario
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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Il fallimento secondario del trapianto è definito come attecchimento iniziale di neutrofili derivato da donatore seguito da successivo declino della conta assoluta dei neutrofili (ANC) a < 500/μL per quattordici misurazioni consecutive in giorni diversi e non responsivo alla terapia con fattore di crescita, con perdita del chimerismo del donatore a < 50%.
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Fino all'anno 2
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Attecchimento piastrinico
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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L'attecchimento piastrinico è definito come il primo giorno di un minimo di tre misurazioni consecutive in giorni diversi in modo tale che il paziente abbia raggiunto una conta piastrinica > 20.000/μL e > 50.000/μL senza trasfusioni piastriniche nei sette giorni precedenti.
Il primo giorno delle tre misurazioni sarà designato come il giorno dell'attecchimento piastrinico.
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Fino all'anno 2
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Mortalità non recidiva (NRM)
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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L'evento è la morte in remissione continua trattando la ricaduta come il rischio concorrente.
I pazienti vivi e in remissione al momento dell'ultima osservazione saranno censurati.
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Fino all'anno 2
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Variazione dell'incidenza della malattia acuta del trapianto contro l'ospite (aGvHD).
Lasso di tempo: Giorno 30, Giorno 100
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Le incidenze di GvHD acuta di grado II-IV e III-IV saranno misurate secondo i criteri Revised Glucksberg.
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Giorno 30, Giorno 100
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Variazione dell'incidenza della malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGvHD).
Lasso di tempo: Giorno 30, Giorno 100, Giorno 180, Giorno 365
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L'incidenza della GvHD cronica sarà valutata in base al recente punteggio NIH.
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Giorno 30, Giorno 100, Giorno 180, Giorno 365
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Sopravvivenza libera da malattia (DFS)
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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La sopravvivenza libera da malattia è definita come l'intervallo di tempo minimo dal trapianto alla recidiva/recidiva della malattia, alla morte o all'ultimo follow-up.
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Fino all'anno 2
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Prima causa di morte
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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La causa primaria di morte sarà classificata come: Recidiva/Malattia primaria: se il paziente ha avuto una recidiva/progressione dopo il giorno 0 prima del decesso, la causa primaria di morte è la recidiva/progressione, anche se successivamente ha sviluppato GvHD, tossicità d'organo o infezioni che possono aver contribuito alla successiva morte. GvHD: morte per GvHD acuta o cronica, in assenza di recidiva o progressione della malattia. Infezione: morte per infezioni virali, batteriche o fungine documentate in assenza di GvHD o recidiva/progressione della malattia. Tossicità d'organo: Morte per tossicità d'organo principale non attribuibile a leucemia mieloide acuta (AML)/MDS, infezione o GvHD. Altro: qualsiasi altra causa di morte. |
Fino all'anno 2
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Ricaduta
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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Verranno utilizzati test per tumori maligni ricorrenti nel sangue, nel midollo o in altri siti per valutare la recidiva dopo il trapianto.
Ai fini di questo studio, la recidiva è definita dall'evidenza morfologica o citogenetica di AML, leucemia linfoblastica acuta (ALL) o MDS e includendo la malattia residua minima (MRD) in ALL coerente con le caratteristiche pre-trapianto.
L'evento per questo endpoint è l'intervallo di tempo dal trapianto alla recidiva/recidiva della malattia o all'ultimo follow-up.
La morte in remissione è considerata un rischio competitivo.
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Fino all'anno 2
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Interruzione anticipata
Lasso di tempo: Fino all'anno 2
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Se un paziente è arruolato nello studio ma non inizia il trattamento del protocollo, deve essere presentato un modulo di uscita dallo studio che documenti il motivo per cui non ha iniziato il trattamento del protocollo.
Tale argomento non sarà considerato valutabile.
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Fino all'anno 2
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Attivazione virale
Lasso di tempo: Fino al giorno 100
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Verranno documentate le attivazioni virali del citomegalovirus (CMV) e del virus di Epstein-Barr (EBV).
Ai fini dello studio, l'attivazione virale è definita come qualsiasi risultato del test della reazione a catena della polimerasi (PCR) considerato positivo dalla medicina di laboratorio che può o meno portare all'inizio della terapia antivirale secondo le linee guida istituzionali.
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Fino al giorno 100
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Edwin Horwitz, MD, PhD, Emory University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema immunitario
- Malattie ematologiche
- Malattie del midollo osseo
- Malattie emiche e linfatiche
- Sindromi mielodisplastiche
- Malattia del trapianto contro l'ospite
- Peptidi
- Aminoacidi, peptidi e proteine
- Proteine
- Fattori biologici
- Peptidi e proteine di segnalazione intercellulare
- Citochine
- Interferoni
- Linfokine
- Fattori attivanti macrofagi
- Interferone gamma
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRB00105305
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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