Mezenchymální stromální buňky aktivované interferonem γ jako profylaxe akutního onemocnění štěpu proti hostiteli

Experimentální: Dospělá populace

Účastníci studie ve věku 18 let nebo starší, kteří mají alogenní transplantaci krve a dřeně (BMT) k léčbě leukémie, lymfomu nebo jiné rakoviny krve, dostanou infuzi mezenchymálních stromálních buněk (MSC).

Lék: Lidské mezenchymální stromální buňky derivované z kostní dřeně aktivované interferonem gama (IFNγ)

Ke stanovení maximální dávky dostanou dospělí jedinci zpočátku jednu infuzi čerstvě ex vivo expandovaných MSC aktivovaných IFNy třetí strany v dávce 2 x 106 buněk/kg ideální tělesné hmotnosti v den +1 (den po infuzi štěpu hematopoetických buněk). Dávka se zvýší na 5 x 106 a poté na 10 x 106 buněk/kg. V nepřítomnosti jakékoli toxicity omezující dávku bude jako maximální dávka přijato 10 x 106 buněk/kg.

Následní účastníci v dospělých a pediatrických kohortách dostanou maximální dávku stanovenou počátečními dospělými účastníky.

Účastníci dostanou infuzi na lůžkovém zařízení. MSC budou podávány intravenózní infuzí centrální linií nebo periferní IV s velkým otvorem za použití standardní hadičky na krevní produkt do 4 hodin po uvolnění. Produkt bude podáván infuzí IV push nebo injekční pumpou po dobu přibližně 30-60 minut nebo gravitací v závislosti na objemu produktu.

Experimentální: Pediatrická populace

Účastníci studie mladší 18 let, kteří podstupují alogenní transplantaci krve a dřeně (BMT) k léčbě leukémie, lymfomu nebo jiné rakoviny krve, dostanou infuzi mezenchymálních stromálních buněk (MSC).

Lék: Lidské mezenchymální stromální buňky derivované z kostní dřeně aktivované interferonem gama (IFNγ)

Ke stanovení maximální dávky dostanou dospělí jedinci zpočátku jednu infuzi čerstvě ex vivo expandovaných MSC aktivovaných IFNy třetí strany v dávce 2 x 106 buněk/kg ideální tělesné hmotnosti v den +1 (den po infuzi štěpu hematopoetických buněk). Dávka se zvýší na 5 x 106 a poté na 10 x 106 buněk/kg. V nepřítomnosti jakékoli toxicity omezující dávku bude jako maximální dávka přijato 10 x 106 buněk/kg.

Následní účastníci v dospělých a pediatrických kohortách dostanou maximální dávku stanovenou počátečními dospělými účastníky.

Účastníci dostanou infuzi na lůžkovém zařízení. MSC budou podávány intravenózní infuzí centrální linií nebo periferní IV s velkým otvorem za použití standardní hadičky na krevní produkt do 4 hodin po uvolnění. Produkt bude podáván infuzí IV push nebo injekční pumpou po dobu přibližně 30-60 minut nebo gravitací v závislosti na objemu produktu.

Počet úspěšných příprav a dodávek hodnoceného produktu

Proveditelnost bude dokumentována úspěšnou přípravou γMSC a doručením k lůžku. Pokud nežádoucí příhoda zabrání zahájení nebo dokončení infuze, bude tento přípravek/infuze MSC nicméně považován za proveditelný. Zpracování označené jako neproveditelné bude sestávat z toho, že buněčný přípravek nesplňuje kritéria uvolňování.

Počet nežádoucích účinků připisovaných zkoumanému produktu

Bezpečnost bude hodnocena hodnocením toxicity podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky, verze 4 (CTCAEv4). Všechny zaznamenané nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody budou zdokumentovány a zaznamenány. Bude stanoveno jejich přiřazení k γMSC. Definice toxicity omezující dávku: Pro tuto studii bude toxicita omezující dávku (DLT) definována jako jakákoli nežádoucí reakce stupně ≥3 A přisouzená γMSC (přisouzení uvedeno jako přinejmenším pravděpodobná), vyskytující se od infuze γMSC do dne hematopoetického přihojení nebo 21. dny transplantace, podle toho, co nastane později.

Maximální tolerovaná dávka

Maximální tolerovaná dávka bude dávka, při které 0 ze 3 nebo 1 ze 6 subjektů vykazuje DLT. Pokud je dávka 10 x 106 γMSC/kg určena jako bezpečná, pak neurčíme skutečnou MTD a přijmeme 10 x 106 γMSC/kg jako maximální dávku.

Primární selhání štěpu

Tento cílový bod bude definován jako nedostatečná obnova neutrofilů (definovaná jako ANC > 500/μl po tři po sobě jdoucí dny) do 42 dnů po transplantaci nebo obnova neutrofilů s nedostatkem myeloidního dárcovského chimérismu. Relaps a smrt před přihojením neutrofilů jsou považovány za konkurenční rizika pro cíl primárního selhání štěpu.

Sekundární selhání štěpu

Sekundární selhání štěpu je definováno jako počáteční přihojení neutrofilů pocházejících od dárce následované následným poklesem absolutního počtu neutrofilů (ANC) na < 500/μl pro čtrnáct po sobě jdoucích měření v různých dnech a nereagující na terapii růstovým faktorem se ztrátou chimérismu dárce na < 50 %.

Přihojení krevních destiček

Přihojení krevních destiček je definováno jako první den minimálně tří po sobě jdoucích měření v různých dnech tak, aby pacient dosáhl počtu krevních destiček > 20 000/μl a > 50 000/μl bez transfuze krevních destiček v předchozích sedmi dnech. První den ze tří měření bude označen jako den přihojení krevních destiček.

Úmrtnost bez relapsu (NRM)

Událostí je smrt v kontinuální remisi, která jako konkurenční riziko považuje recidivu. Pacienti žijící a v remisi v době posledního pozorování budou cenzurováni.

Změna v incidenci akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGvHD).

Výskyt akutní GvHD stupně II-IV a III-IV bude měřen podle revidovaných Glucksbergových kritérií.

Změna v incidenci chronické reakce štěpu proti hostiteli (cGvHD).

Výskyt chronické GvHD bude hodnocen podle nedávného hodnocení NIH.

Přežití bez onemocnění (DFS)

Přežití bez onemocnění je definováno jako minimální časový interval od transplantace do relapsu/recidivy onemocnění, do smrti nebo do posledního sledování.

Primární příčina smrti

Primární příčina smrti bude klasifikována jako:

Relaps/Primární onemocnění: Pokud pacient relaboval/progredoval po dni 0 před smrtí, primární příčinou smrti je relaps/progrese, i když se u něj následně vyvinula GvHD, orgánová toxicita nebo infekce, které mohly přispět k následné smrti. GvHD: Smrt na akutní nebo chronickou GvHD, bez recidivy nebo progrese onemocnění.

Infekce: Smrt na zdokumentované virové, bakteriální nebo plísňové infekce v nepřítomnosti GvHD nebo relapsu/progrese onemocnění.

Orgánová toxicita: Smrt na hlavní orgánovou toxicitu, kterou nelze přičíst akutní myeloidní leukémii (AML)/MDS, infekci nebo GvHD.

Jiné: Jakékoli jiné příčiny smrti.

Relaps

K posouzení relapsu po transplantaci bude použito testování na recidivující malignitu v krvi, dřeni nebo na jiných místech. Pro účely této studie je relaps definován buď morfologickým nebo cytogenetickým průkazem AML, akutní lymfoblastické leukémie (ALL) nebo MDS a včetně minimálního reziduálního onemocnění (MRD) u ALL v souladu s předtransplantačními rysy. Událostí pro tento cílový bod je časový interval od transplantace do relapsu/recidivy onemocnění nebo do posledního sledování. Smrt v remisi je považována za konkurenční riziko.

Předčasné přerušení

Pokud je pacient zařazen do studie, ale nezahájí protokolární léčbu, musí být předložen výstupní formulář studie, který dokládá důvod nezahájení protokolární léčby. Takový předmět nebude považován za hodnotitelný.

Aktivace viru

Budou dokumentovány virové aktivace cytomegaloviru (CMV) a viru Epstein-Barrové (EBV). Pro účely studie je virová aktivace definována jako jakýkoli výsledek testu polymerázové řetězové reakce (PCR), který Laboratory Medicine považuje za pozitivní, který může nebo nemusí vést k zahájení antivirové terapie podle institucionálních směrnic.