Células estromais mesenquimatosas iniciadas com interferon γ como profilaxia para doença aguda do enxerto contra o hospedeiro
Células do estroma mesenquimal com primer de interferon γ como profilaxia para doença aguda do enxerto contra o hospedeiro após transplante alogênico de células hematopoiéticas para pacientes com malignidades hematológicas e mielodisplasia
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O transplante de células hematopoiéticas (HCT) é uma modalidade terapêutica estabelecida para malignidades hematológicas de alto risco em adultos e crianças. A principal causa de morbidade e mortalidade após TCH é a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), afetando até 70% dos pacientes, mesmo com a profilaxia atual e respondendo diretamente por aproximadamente um terço da morte relacionada ao regime. Atualmente, a profilaxia farmacológica consiste em um inibidor de calcineurina e metotrexato, uma combinação de drogas introduzida há cerca de 40 anos. Apesar desse esquema ser reconhecido como o padrão de cuidado, ele é apenas parcialmente eficaz, aumenta o risco de infecção e recidiva da doença e confere efeitos adversos relacionados ao medicamento a curto e longo prazo. As células do estroma mesenquimal (MSCs) têm potente atividade imunomoduladora que é acentuadamente aumentada pela exposição ao interferon γ. Em modelos murinos, as MSCs (γMSCs) iniciadas com interferon γ (IFNγ) suprimem potentemente a GVHD sem efeitos adversos indesejáveis, sugerindo que esta terapia celular pode reduzir acentuadamente a toxicidade relacionada ao regime de HCT; no entanto, γMSCs nunca foram infundidas em pacientes.
Este protocolo foi desenvolvido para testar a hipótese de que γMSCs recém-expandidas podem ser produzidas de forma confiável e infundidas com segurança em pacientes submetidos a HCT como profilaxia de GVHD.
Este é um estudo de Fase I iniciado pelo investigador usando um projeto de escalonamento de dose 6 contínuo com duas coortes de expansão acumuladas independentemente: adultos e pediátricos. O acréscimo para o nível pediátrico começará após a dose máxima tolerada (MTD) ter sido determinada em adultos. Um resultado bem-sucedido deste estudo estabelecerá as bases para um futuro estudo de Fase II para demonstrar a eficácia e apoiar um estudo randomizado de Fase III.
Os pesquisadores planejam inscrever no mínimo 4 e no máximo 45 indivíduos com mais de 1 ano de idade. Os participantes serão acompanhados por até 2 anos após o HCT. O estudo será conduzido na Emory University e recrutará participantes do Winship Cancer Institute e do Children's Hospital em Atlanta, em Egleston.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Todos os pacientes transplantados submetidos a HCT com um regime de condicionamento mieloablativo (MA) ou fludarabina/melfalano (RIC) e um doador não aparentado compatível com HLA A-B-C-DR como tratamento para malignidade hematológica ou SMD.
- Idade ≥ 1 ano no momento em que o documento de consentimento informado é assinado.
- Pacientes com leucemia aguda devem estar em remissão completa (definida como uma medula M1 - <5% de blastos - sem evidência de doença extramedular. Remissões completas sem recuperação plaquetária (CRp) serão consideradas remissões.
- Profilaxia de GVHD planejada com um inibidor de calcineurina e metotrexato de acordo com os padrões institucionais.
- Sujeito ou pai/responsável deve assinar um documento de consentimento informado e, se apropriado, as crianças devem assinar um documento de consentimento.
Critério de exclusão:
- Pacientes que receberão um regime de condicionamento não mieloablativo.
- Pacientes recebendo outro medicamento experimental para prevenção de DECH aguda durante o regime de condicionamento ou um medicamento experimental planejado para o primeiro ano após o transplante (não há restrições ao tratamento de DECH).
- Qualquer condição ou situação médica ou psicológica considerada pelos Investigadores como colocando o paciente em maior risco de complicações ou descumprimento.
- Paciente com malignidade secundária que seria elegível para o estudo, mas para quem a remissão da doença primária não pode ser confirmada conclusivamente ou para quem a chance de recidiva da doença primária é significativa.
- Gravidez (b-HCG sérico positivo) ou amamentação.
- Taxa de filtração glomerular (TFG) estimada de < 50 mL/min/1,73m2.
- Fração de ejeção cardíaca < 50 (usando o Modo M se a avaliação for feita por ecocardiograma)
- T bilirrubina > 2 × limite superior do normal ou alanina aminotransferase (ALT) > 4 × limite superior do normal ou aspartato aminotransferase (AST) > 4 x limite superior do normal doença veno-oclusiva não resolvida
- Doença pulmonar com capacidade vital forçada (FVC), volume expiratório forçado (FEV1) ou capacidade de difusão para parâmetros de monóxido de carbono (DLCO) <45% do previsto (corrigido para hemoglobina) ou requerendo oxigênio suplementar. As crianças com desenvolvimento incapaz de realizar testes de função pulmonar serão avaliadas apenas quanto à necessidade de oxigênio suplementar.
- Pontuação de desempenho de Karnofsky ou pontuação da Escala de Desempenho de Jogo de Lansky <80
- O anticorpo do antígeno leucocitário humano (HLA) é positivo para anticorpos HLA específicos contra os produtos MSC.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: População adulta
Os participantes do estudo com 18 anos ou mais que serão submetidos a um transplante alogênico de sangue e medula (TMO), para tratar leucemia, linfoma ou outro câncer do sangue, receberão uma infusão de células estromais mesenquimais (MSCs).
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Para determinar a dose máxima, inicialmente os indivíduos adultos receberão uma única infusão de MSCs de terceiros, recentemente expandidas ex vivo, com IFNγ em uma dose de 2 x 106 células/kg de peso corporal ideal no Dia +1 (o dia após a infusão do enxerto de células hematopoiéticas). A dose será aumentada para 5 x 106 e depois para 10 x 106 células/kg. Na ausência de qualquer toxicidade limitante da dose, 10 x 106 células/kg serão aceitas como a dose máxima. Os participantes subsequentes nas coortes de adultos e pediátricos receberão a dose máxima determinada pelos participantes adultos iniciais. Os participantes receberão a infusão em ambiente hospitalar. As MSCs serão infundidas por via intravenosa através de uma linha central ou de um IV periférico de grande calibre usando tubos de produtos sanguíneos padrão dentro de 4 horas após a liberação. O produto será infundido por injeção IV ou bomba de seringa durante aproximadamente 30-60 minutos ou à gravidade, dependendo do volume do produto. |
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Experimental: População Pediátrica
Os participantes do estudo com menos de 18 anos de idade que serão submetidos a um transplante alogênico de sangue e medula (TMO), para tratar leucemia, linfoma ou outro câncer do sangue, receberão uma infusão de células estromais mesenquimais (MSCs).
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Para determinar a dose máxima, inicialmente os indivíduos adultos receberão uma única infusão de MSCs de terceiros, recentemente expandidas ex vivo, com IFNγ em uma dose de 2 x 106 células/kg de peso corporal ideal no Dia +1 (o dia após a infusão do enxerto de células hematopoiéticas). A dose será aumentada para 5 x 106 e depois para 10 x 106 células/kg. Na ausência de qualquer toxicidade limitante da dose, 10 x 106 células/kg serão aceitas como a dose máxima. Os participantes subsequentes nas coortes de adultos e pediátricos receberão a dose máxima determinada pelos participantes adultos iniciais. Os participantes receberão a infusão em ambiente hospitalar. As MSCs serão infundidas por via intravenosa através de uma linha central ou de um IV periférico de grande calibre usando tubos de produtos sanguíneos padrão dentro de 4 horas após a liberação. O produto será infundido por injeção IV ou bomba de seringa durante aproximadamente 30-60 minutos ou à gravidade, dependendo do volume do produto. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de preparações e entregas bem-sucedidas de produtos experimentais
Prazo: Dia 1 (dia da infusão)
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A viabilidade será documentada pela preparação bem-sucedida de γMSC e entrega à beira do leito.
Se um evento adverso impedir o início ou a conclusão da infusão, esta preparação/infusão de MSC será, no entanto, considerada viável.
O processamento classificado como não viável consistirá em uma preparação de células que não atende aos critérios de liberação.
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Dia 1 (dia da infusão)
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Número de eventos adversos atribuídos ao produto experimental
Prazo: Dia 2 (dia após a infusão)
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A segurança será avaliada por classificação de toxicidade de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4 (CTCAEv4).
Todos os eventos adversos registrados e eventos adversos graves serão documentados e registrados.
Sua atribuição a γMSCs será determinada.
Definição de toxicidade limitante de dose: Para este estudo, toxicidades limitantes de dose (DLTs) serão definidas como qualquer reação adversa de grau ≥3 E atribuível a γMSCs (atribuição listada como pelo menos provável), ocorrendo desde a infusão de γMSC até o dia do enxerto hematopoiético ou 21 dias do transplante, o que ocorrer mais tarde.
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Dia 2 (dia após a infusão)
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Dose Máxima Tolerada
Prazo: Dia 2 (dia após a infusão)
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A dose máxima tolerada será a dose na qual 0 de 3 ou 1 de 6 indivíduos demonstra um DLT.
Se uma dose de 10 x 106 γMSCs/kg for considerada segura, não determinaremos o verdadeiro MTD e aceitaremos 10 x 106 γMSCs/kg como a dose máxima.
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Dia 2 (dia após a infusão)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Falha primária do enxerto
Prazo: Até o 2º ano
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Este ponto final será definido como falta de recuperação de neutrófilos (definido como ANC > 500/μL por três dias consecutivos) até 42 dias após o transplante ou recuperação de neutrófilos com falta de quimerismo do doador mieloide.
Recaída e morte antes do enxerto de neutrófilos são considerados riscos concorrentes para o desfecho de falha primária do enxerto.
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Até o 2º ano
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Falha secundária do enxerto
Prazo: Até o 2º ano
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A falha secundária do enxerto é definida como enxerto inicial de neutrófilos derivados de doadores, seguido de declínio subsequente na contagem absoluta de neutrófilos (ANC) para < 500/μL por quatorze medições consecutivas em dias diferentes e sem resposta à terapia com fator de crescimento, com perda do quimerismo do doador para < 50%.
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Até o 2º ano
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Enxerto de plaquetas
Prazo: Até o 2º ano
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O enxerto de plaquetas é definido como o primeiro dia de um mínimo de três medições consecutivas em dias diferentes, de modo que o paciente tenha atingido uma contagem de plaquetas > 20.000/μL e > 50.000/μL sem transfusões de plaquetas nos sete dias anteriores.
O primeiro dia das três medições será designado como o dia do enxerto de plaquetas.
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Até o 2º ano
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Mortalidade sem recaída (NRM)
Prazo: Até o 2º ano
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O evento é a morte em remissão contínua, tratando a recaída como o risco competitivo.
Pacientes vivos e em remissão no momento da última observação serão censurados.
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Até o 2º ano
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Alteração na incidência da doença aguda do enxerto contra o hospedeiro (aGvHD)
Prazo: Dia 30, Dia 100
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As incidências de GvHD aguda de grau II-IV e III-IV serão medidas de acordo com os critérios revisados de Glucksberg.
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Dia 30, Dia 100
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Alteração na incidência da doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGvHD)
Prazo: Dia 30, Dia 100, Dia 180, Dia 365
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A incidência de GvHD crônica será pontuada de acordo com a pontuação recente do NIH.
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Dia 30, Dia 100, Dia 180, Dia 365
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Sobrevida livre de doença (DFS)
Prazo: Até o 2º ano
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A sobrevida livre de doença é definida como o intervalo mínimo de tempo desde o transplante até a recaída/recorrência da doença, até o óbito ou até o último acompanhamento.
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Até o 2º ano
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Causa primária da morte
Prazo: Até o 2º ano
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A causa primária da morte será classificada como: Recaída/doença primária: Se o paciente recaiu/progrediu após o dia 0 antes da morte, a principal causa de morte é recaída/progressão, mesmo que posteriormente tenha desenvolvido GvHD, toxicidade de órgãos ou infecções que possam ter contribuído para a morte subsequente. GvHD: Morte por GvHD aguda ou crônica, na ausência de recidiva ou progressão da doença. Infecção: Morte por infecções virais, bacterianas ou fúngicas documentadas na ausência de GvHD ou recidiva/progressão da doença. Toxicidade de órgão: Morte por toxicidade de órgão principal não atribuível a leucemia mielóide aguda (AML)/MDS, infecção ou GvHD. Outros: Quaisquer outras causas de morte. |
Até o 2º ano
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Recaída
Prazo: Até o 2º ano
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O teste de malignidade recorrente no sangue, medula ou outros locais será usado para avaliar a recidiva após o transplante.
Para o propósito deste estudo, a recaída é definida por evidência morfológica ou citogenética de LMA, leucemia linfoblástica aguda (ALL) ou MDS e incluindo doença residual mínima (MRD) em ALL consistente com características pré-transplante.
O evento para este endpoint é o intervalo de tempo desde o transplante até a recaída/recorrência da doença ou até o último acompanhamento.
A morte em remissão é considerada um risco competitivo.
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Até o 2º ano
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Descontinuação precoce
Prazo: Até o 2º ano
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Se um paciente estiver inscrito no estudo, mas não iniciar o tratamento do protocolo, um formulário de saída do estudo deverá ser enviado documentando o motivo para não iniciar o tratamento do protocolo.
Tal assunto não será considerado avaliável.
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Até o 2º ano
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Ativação viral
Prazo: Até o dia 100
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As ativações virais do citomegalovírus (CMV) e do vírus Epstein-Barr (EBV) serão documentadas.
Para o propósito do estudo, a ativação viral é definida como qualquer resultado do ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) considerado positivo pela Medicina Laboratorial que pode ou não levar ao início da terapia antiviral de acordo com as diretrizes institucionais.
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Até o dia 100
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Edwin Horwitz, MD, PhD, Emory University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças Hematológicas
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças hemic e linfáticas
- Síndromes Mielodisplásicas
- Doença do Enxerto x Hospedeiro
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Fatores biológicos
- Peptídeos e proteínas de sinalização intercelular
- Citocinas
- Interferons
- Linfocinas
- Fatores ativadores de macrófagos
- Interferon-gama
Outros números de identificação do estudo
- IRB00105305
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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