Células estromales mesenquimales cebadas con interferón γ como profilaxis para la enfermedad aguda de injerto contra huésped
Células del estroma mesenquimatoso cebadas con interferón γ como profilaxis de la enfermedad aguda de injerto contra huésped después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas para pacientes con neoplasias malignas hematológicas y mielodisplasia
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es una modalidad terapéutica establecida para las neoplasias malignas hematológicas de alto riesgo en adultos y niños. La principal causa de morbilidad y mortalidad después del TCH es la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), que afecta hasta al 70 % de los pacientes incluso con la profilaxis actual y representa directamente aproximadamente un tercio de las muertes relacionadas con el régimen. Actualmente, la profilaxis farmacológica consiste en un inhibidor de calcineurina y metotrexato, una combinación de fármacos introducida hace unos 40 años. A pesar de que este régimen se reconoce como el estándar de atención, solo es parcialmente efectivo, aumenta el riesgo de infección y recaída de la enfermedad e imparte efectos adversos a corto y largo plazo relacionados con los medicamentos. Las células estromales mesenquimales (MSC) tienen una potente actividad inmunomoduladora que se ve marcadamente potenciada por la exposición al interferón γ. En modelos murinos, las MSC cebadas con interferón γ (IFNγ) (γMSC) suprimen potentemente la GVHD sin efectos adversos adversos, lo que sugiere que esta terapia celular puede reducir notablemente la toxicidad relacionada con el régimen de HCT; sin embargo, nunca se han infundido γMSC en pacientes.
Este protocolo está diseñado para probar la hipótesis de que las γMSC recién expandidas se pueden producir de manera confiable e infundir de manera segura en pacientes que se someten a un TCH como profilaxis de la GVHD.
Este es un estudio de Fase I iniciado por un investigador que utiliza un diseño de escalada de dosis de 6 turnos con dos cohortes de expansión de acumulación independiente: adultos y pediatría. La acumulación al nivel pediátrico comenzará después de que se haya determinado la dosis máxima tolerada (MTD) en adultos. Un resultado exitoso de este estudio sentará las bases para un futuro estudio de Fase II para demostrar la eficacia y respaldar un ensayo aleatorizado de Fase III.
Los investigadores planean inscribir un mínimo de 4 y un máximo de 45 sujetos mayores de 1 año. Los participantes serán seguidos hasta 2 años después del HCT. El estudio se llevará a cabo en la Universidad de Emory y reclutará participantes del Winship Cancer Institute y del Children's Hospital en Atlanta en Egleston.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Muna Qayed, MD
- Número de teléfono: 404-785-1441
- Correo electrónico: mqayed@emory.edu
Ubicaciones de estudio
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Todos los pacientes de trasplante que se someten a un TCH con un régimen de acondicionamiento mieloablativo (MA) o fludarabina/melfalán (RIC) y un donante no emparentado compatible con HLA A-B-C-DR como tratamiento para neoplasias malignas hematológicas o síndromes mielodisplásicos.
- Edad ≥ 1 año en el momento de la firma del documento de consentimiento informado.
- Los pacientes con leucemia aguda deben estar en remisión completa (definida como una médula M1 -<5% de blastos- sin evidencia de enfermedad extramedular. Las remisiones completas sin recuperación de plaquetas (RCp) se considerarán remisiones.
- Profilaxis GVHD planificada con un inhibidor de calcineurina y metotrexato según los estándares institucionales.
- El sujeto o padre/tutor debe firmar un documento de consentimiento informado y, si corresponde, los niños deben firmar un documento de asentimiento.
Criterio de exclusión:
- Pacientes que van a recibir un régimen de acondicionamiento no mieloablativo.
- Pacientes que reciben otro fármaco en investigación para la prevención aguda de la EICH durante el régimen de acondicionamiento o un fármaco en investigación planificado durante el primer año después del trasplante (no hay restricciones en el tratamiento de la EICH).
- Cualquier condición o situación médica o psicológica que los Investigadores consideren que pone al paciente en mayor riesgo de complicaciones o incumplimiento.
- Paciente con una neoplasia maligna secundaria que de otro modo sería elegible para el estudio, pero para quien la remisión de la enfermedad primaria no se puede confirmar de manera concluyente o para quien la probabilidad de recaída de la enfermedad primaria es significativa.
- Embarazo (b-HCG sérica positiva) o lactancia.
- Tasa de filtrado glomerular (TFG) estimada < 50 ml/min/1,73 m2.
- Fracción de eyección cardíaca < 50 (utilizando el Modo M si la evaluación se realiza mediante Ecocardiograma)
- Bilirrubina T > 2 × límite superior normal o alanina aminotransferasa (ALT) > 4 × límite superior normal o aspartato aminotransferasa (AST) > 4 × límite superior normal enfermedad venooclusiva no resuelta
- Enfermedad pulmonar con parámetros de capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado (FEV1) o capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) <45 % del valor previsto (corregido por hemoglobina) o que requieren oxígeno suplementario. Los niños que no puedan realizar pruebas de función pulmonar desde el punto de vista del desarrollo se evaluarán únicamente en función de su necesidad de oxígeno suplementario.
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky o puntuación de la escala de rendimiento de juego de Lansky <80
- Prueba de anticuerpos contra el antígeno leucocitario humano (HLA) positivo para anticuerpos HLA específicos contra los productos de MSC.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Población adulta
Los participantes del estudio de 18 años o más que se sometan a un trasplante alogénico de sangre y médula (BMT) para tratar la leucemia, el linfoma u otro cáncer de la sangre recibirán una infusión de células estromales mesenquimales (MSC).
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Para determinar la dosis máxima, inicialmente los sujetos adultos recibirán una única infusión de MSC de terceros, recientemente expandidas ex vivo, cebadas con IFNγ a una dosis de 2 x 106 células/kg de peso corporal ideal en el Día +1 (el día después de la infusión del injerto de células hematopoyéticas). La dosis se aumentará a 5 x 106 y luego a 10 x 106 células/kg. En ausencia de cualquier toxicidad limitante de la dosis, se aceptará como dosis máxima 10 x 106 células/kg. Los participantes posteriores en las cohortes de adultos y pediátricos recibirán la dosis máxima según lo determinen los participantes adultos iniciales. Los participantes recibirán la infusión en un entorno hospitalario. Las MSC se infundirán por vía intravenosa a través de una línea central o una vía intravenosa periférica de gran calibre utilizando un tubo de hemoderivado estándar dentro de las 4 horas posteriores a la liberación. El producto se infundirá mediante inyección intravenosa o bomba de jeringa durante aproximadamente 30 a 60 minutos o por gravedad, según el volumen del producto. |
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Experimental: Población pediátrica
Los participantes del estudio menores de 18 años que se sometan a un trasplante alogénico de sangre y médula (BMT) para tratar la leucemia, el linfoma u otro cáncer de la sangre recibirán una infusión de células estromales mesenquimales (MSC).
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Para determinar la dosis máxima, inicialmente los sujetos adultos recibirán una única infusión de MSC de terceros, recientemente expandidas ex vivo, cebadas con IFNγ a una dosis de 2 x 106 células/kg de peso corporal ideal en el Día +1 (el día después de la infusión del injerto de células hematopoyéticas). La dosis se aumentará a 5 x 106 y luego a 10 x 106 células/kg. En ausencia de cualquier toxicidad limitante de la dosis, se aceptará como dosis máxima 10 x 106 células/kg. Los participantes posteriores en las cohortes de adultos y pediátricos recibirán la dosis máxima según lo determinen los participantes adultos iniciales. Los participantes recibirán la infusión en un entorno hospitalario. Las MSC se infundirán por vía intravenosa a través de una línea central o una vía intravenosa periférica de gran calibre utilizando un tubo de hemoderivado estándar dentro de las 4 horas posteriores a la liberación. El producto se infundirá mediante inyección intravenosa o bomba de jeringa durante aproximadamente 30 a 60 minutos o por gravedad, según el volumen del producto. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de preparaciones y entregas exitosas del producto en investigación
Periodo de tiempo: Día 1 (día de infusión)
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La viabilidad se documentará mediante la preparación exitosa de γMSC y la entrega al lado de la cama.
Si un evento adverso impide el inicio o la finalización de la infusión, esta preparación/infusión de MSC, no obstante, se considerará factible.
El procesamiento calificado como no factible consistirá en una preparación de células que no cumpla con los criterios de liberación.
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Día 1 (día de infusión)
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Número de eventos adversos atribuidos al producto en investigación
Periodo de tiempo: Día 2 (día después de la infusión)
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La seguridad se evaluará mediante la clasificación de toxicidad de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 4 (CTCAEv4).
Todos los eventos adversos registrados y los eventos adversos graves serán documentados y registrados.
Se determinará su atribución a las γMSC.
Definición de toxicidad limitante de la dosis: para este estudio, las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) se definirán como cualquier reacción adversa de grado ≥3 Y atribuible a las γMSC (atribución enumerada como al menos probable), que ocurra desde la infusión de γMSC hasta el día del injerto hematopoyético o 21 días del trasplante, lo que ocurra más tarde.
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Día 2 (día después de la infusión)
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Dosis máxima tolerada
Periodo de tiempo: Día 2 (día después de la infusión)
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La dosis máxima tolerada será la dosis a la que 0 de 3 o 1 de 6 sujetos demuestre una DLT.
Si se determina que una dosis de 10 x 106 γMSC/kg es segura, entonces no determinaremos la verdadera MTD y aceptaremos 10 x 106 γMSC/kg como la dosis máxima.
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Día 2 (día después de la infusión)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fracaso primario del injerto
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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Este criterio de valoración se definirá como la falta de recuperación de neutrófilos (definida como ANC > 500/μL durante tres días consecutivos) a los 42 días posteriores al trasplante o la recuperación de neutrófilos sin quimerismo del donante mieloide.
La recaída y la muerte antes del injerto de neutrófilos se consideran riesgos competitivos para el punto final de falla primaria del injerto.
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Hasta el año 2
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Fracaso del injerto secundario
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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El fracaso secundario del injerto se define como el injerto inicial de neutrófilos derivado del donante seguido de una disminución posterior en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a < 500/μl durante catorce mediciones consecutivas en días diferentes, y que no responde a la terapia con factores de crecimiento, con pérdida del quimerismo del donante a < 50%.
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Hasta el año 2
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Injerto de plaquetas
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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El injerto de plaquetas se define como el primer día de un mínimo de tres mediciones consecutivas en días diferentes de modo que el paciente haya alcanzado un recuento de plaquetas > 20 000/μL y > 50 000/μL sin transfusiones de plaquetas en los siete días anteriores.
El primer día de las tres mediciones se designará como el día del injerto de plaquetas.
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Hasta el año 2
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Mortalidad sin recaída (NRM)
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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El evento es la muerte en remisión continua tratando la recaída como el riesgo competitivo.
Se censurarán los pacientes vivos y en remisión en el momento de la última observación.
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Hasta el año 2
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Cambio en la incidencia de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD)
Periodo de tiempo: Día 30, Día 100
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Las incidencias de EICH aguda de grado II-IV y III-IV se medirán de acuerdo con los criterios revisados de Glucksberg.
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Día 30, Día 100
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Cambio en la incidencia de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGvHD)
Periodo de tiempo: Día 30, Día 100, Día 180, Día 365
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La incidencia de la EICH crónica se calificará de acuerdo con la calificación reciente del NIH.
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Día 30, Día 100, Día 180, Día 365
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Supervivencia libre de enfermedad (SSE)
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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La supervivencia libre de enfermedad se define como el intervalo de tiempo mínimo desde el trasplante hasta la recaída/recurrencia de la enfermedad, la muerte o el último seguimiento.
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Hasta el año 2
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Causa primaria de muerte
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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La causa primaria de muerte se clasificará como: Recaída/enfermedad primaria: si el paciente recayó/progresó después del día 0 antes de la muerte, la causa principal de muerte es la recaída/progresión, incluso si posteriormente desarrolló EICH, toxicidad orgánica o infecciones que pueden haber contribuido a la muerte posterior. EICH: Muerte por EICH aguda o crónica, en ausencia de recaída o progresión de la enfermedad. Infección: Muerte por infecciones virales, bacterianas o fúngicas documentadas en ausencia de EICH o recaída/progresión de la enfermedad. Toxicidad de órganos: muerte por toxicidad de órganos principales no atribuible a leucemia mieloide aguda (AML)/MDS, infección o GvHD. Otro: Cualquier otra causa de muerte. |
Hasta el año 2
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Recaída
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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Se utilizarán pruebas de malignidad recurrente en la sangre, la médula u otros sitios para evaluar la recaída después del trasplante.
Para los fines de este estudio, la recaída se define por la evidencia morfológica o citogenética de LMA, leucemia linfoblástica aguda (LLA) o MDS e incluye enfermedad residual mínima (MRD) en la LLA en consonancia con las características previas al trasplante.
El evento para este criterio de valoración es el intervalo de tiempo desde el trasplante hasta la recaída/recurrencia de la enfermedad o hasta el último seguimiento.
La muerte en remisión se considera un riesgo competitivo.
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Hasta el año 2
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Suspensión temprana
Periodo de tiempo: Hasta el año 2
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Si un paciente está inscrito en el estudio pero no comienza el tratamiento del protocolo, se debe enviar un formulario de salida del estudio que documente el motivo por el cual no comenzó el tratamiento del protocolo.
Tal materia no se considerará evaluable.
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Hasta el año 2
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Activación viral
Periodo de tiempo: Hasta el día 100
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Se documentarán las activaciones virales del citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (EBV).
Para los fines del estudio, la activación viral se define como cualquier resultado del ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) considerado positivo por Medicina de laboratorio que puede conducir o no al inicio de una terapia antiviral según las pautas institucionales.
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Hasta el día 100
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Muna Qayed, MD, Emory University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IRB00105305
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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