Γ-interferonnal előállított mezenchimális stromasejtek az akut graft v. gazdabetegség profilaxisaként
Interferon γ-primed mesenchymális stromasejtek az akut graft v. gazdabetegség profilaxisaként allogén hematopoietikus sejttranszplantáció után hematológiai rosszindulatú daganatokban és myelodysplasiában szenvedő betegek számára
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) a magas kockázatú hematológiai rosszindulatú daganatok bevált terápiás módja felnőtteknél és gyermekeknél. A HCT utáni morbiditás és mortalitás elsődleges oka a graft versus host betegség (GVHD), amely a betegek akár 70%-át érinti még jelenlegi profilaxis mellett is, és közvetlenül a kezeléssel összefüggő halálozás körülbelül egyharmadáért felelős. Jelenleg a farmakológiai profilaxis egy kalcineurin-inhibitorból és metotrexátból áll, amely egy körülbelül 40 éve bevezetett gyógyszerkombináció. Annak ellenére, hogy ezt a kezelési rendet az ellátás standardjaként ismerik el, csak részben hatásos, növeli a fertőzések és a betegségek kiújulásának kockázatát, valamint a gyógyszerekkel kapcsolatos, rövid és hosszú távú mellékhatásokat okoz. A mesenchymális stromasejtek (MSC-k) erős immunmoduláló aktivitással rendelkeznek, amelyet a γ-interferonnak való kitettség jelentősen fokoz. Az egérmodellekben az interferon γ-val (IFNγ) beindított MSC-k (γMSC-k) hatékonyan elnyomják a GVHD-t nemkívánatos mellékhatások nélkül, ami arra utal, hogy ez a sejtterápia jelentősen csökkentheti a HCT kezelési rendhez kapcsolódó toxicitását; γMSC-ket azonban soha nem adtak be infúzióval a betegekbe.
Ezt a protokollt annak a hipotézisnek a tesztelésére tervezték, hogy a frissen expandált γMSC-k megbízhatóan előállíthatók és biztonságosan infundálhatók a HCT-n átesett betegekbe GVHD profilaxisként.
Ez egy kutató által kezdeményezett I. fázisú vizsgálat, amely egy gördülő 6-os dózis-eszkalációs elrendezést használ, két egymástól függetlenül felhalmozódó bővítési csoporttal: felnőttekkel és gyermekgyógyászattal. A gyermekgyógyászati szintre való felhalmozás a felnőtteknél a maximális tolerálható dózis (MTD) meghatározása után kezdődik. Ennek a vizsgálatnak a sikeres eredménye lefekteti az alapot egy jövőbeli II. fázisú vizsgálathoz, amely bemutatja a hatékonyságot és támogatja a III. fázisú randomizált vizsgálatot.
A kutatók azt tervezik, hogy legalább 4, de legfeljebb 45 olyan alanyt vesznek fel, akik 1 évesnél idősebbek. A résztvevőket a HCT után legfeljebb 2 évig követik. A vizsgálatot az Emory Egyetemen fogják végezni, és az atlantai Winship Cancer Institute és Gyermekkórház résztvevőit toborozzák, Eglestonban.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Egyesült Államok, 30322
- Emory University
-
Atlanta, Georgia, Egyesült Államok, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
-
Atlanta, Georgia, Egyesült Államok, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Minden olyan transzplantált beteg, aki myeloablatív (MA) vagy Fludarabine/Melphalan (RIC) kondicionáló sémával HCT-n esik át, és egy HLA-A-B-C-DR-egyeztetett, nem rokon donorral hematológiai rosszindulatú daganat vagy MDS kezelésére szolgál.
- Életkor ≥ 1 év a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában.
- Az akut leukémiában szenvedő betegeknek teljes remisszióban kell lenniük (M1-vel definiálva - <5% blastok - nincs bizonyíték extramedulláris betegségre). A vérlemezke-visszanyerés (CRp) nélküli teljes remissziót remissziónak kell tekinteni.
- Tervezett GVHD profilaxis calcineurin inhibitorral és metotrexáttal az intézményi előírásoknak megfelelően.
- Az alanynak vagy szülőnek/gondviselőnek alá kell írnia egy tájékozott beleegyező dokumentumot, és adott esetben a gyermekeknek is alá kell írniuk egy hozzájáruló okmányt.
Kizárási kritériumok:
- Nem myeloablatív kondicionáló kezelésben részesülő betegek.
- Azok a betegek, akik a kondicionáló kezelés alatt vagy a transzplantáció utáni első évben tervezett vizsgálati gyógyszert kapnak az akut GVHD megelőzésére (nincs korlátozás a GVHD-kezelésre).
- Bármilyen orvosi vagy pszichológiai állapot vagy helyzet, amely a Vizsgálók megítélése szerint a beteget megnövekedett szövődmények vagy nem megfelelőség kockázatának teszi ki.
- Másodlagos rosszindulatú daganatos beteg, aki egyébként alkalmas lenne a vizsgálatra, de akinél az elsődleges betegség remissziója nem igazolható meggyőzően, vagy akinek jelentős az elsődleges betegség visszaesésének esélye.
- Terhesség (pozitív szérum b-HCG) vagy szoptatás.
- A becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) < 50 ml/perc/1,73 m2.
- A szív ejekciós frakciója < 50 (M-móddal, ha az értékelés echokardiogrammal történik)
- T bilirubin > 2 × a normál felső határ vagy alanin aminotranszferáz (ALT) > 4 × a normál felső határ vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) > 4 × a normális felső határa megoldatlan véna-elzáródásos betegség
- Tüdőbetegség kényszerített vitálkapacitással (FVC), kényszerített kilégzési térfogattal (FEV1) vagy szén-monoxid-diffundációs kapacitással (DLCO) <45% előre jelzett (hemoglobinra korrigálva) vagy kiegészítő oxigént igénylő paraméterekkel. Azok a gyermekek, akik fejlődésük miatt nem képesek tüdőfunkciós vizsgálatra, kizárólag a kiegészítő oxigénigényük alapján kerülnek értékelésre.
- Karnofsky teljesítménypontszáma vagy Lansky Play-Performance Scale pontszáma <80
- A humán leukocita antigén (HLA) ellenanyag szűrése pozitív az MSC termékekre specifikus HLA antitestekre.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Felnőtt lakosság
A leukémia, limfóma vagy más vérrák kezelésére allogén vér- és csontvelő-transzplantáción (BMT) átesett, 18 éves vagy annál idősebb résztvevők mesenchymális stromasejtek (MSC) infúzióját kapják.
|
Drog: Gamma-interferonnal (IFNγ) előállított emberi csontvelőből származó mezenchimális stromasejtek
A maximális dózis meghatározásához kezdetben a felnőtt alanyok egyetlen infúziót kapnak harmadik féltől, frissen ex vivo expandált, IFNγ-val feltöltött MSC-ből 2 x 106 sejt/kg ideális testtömeg dózisban a +1. napon (az infúziót követő napon). a hematopoietikus sejt graft). Az adagot 5 x 106, majd 10 x 106 sejt/kg-ra emelik. Dózist korlátozó toxicitás hiányában a 10 x 106 sejt/kg maximális dózist fogadják el. A felnőtt és gyermekkori csoportok következő résztvevői a kezdeti felnőtt résztvevők által meghatározott maximális dózist kapják. A résztvevők az infúziót fekvőbeteg-körülmények között kapják meg. Az MSC-ket intravénásan adják be egy központi vezetéken vagy egy nagy furatú perifériás IV-en keresztül, standard vérkészítmény-csövet használva a felszabadulást követő 4 órán belül. A készítményt intravénás toló- vagy fecskendős pumpával kell beadni körülbelül 30-60 perc alatt, vagy a termék térfogatától függően gravitációra. |
|
Kísérleti: Gyermekpopuláció
A leukémia, limfóma vagy más vérrák kezelésére allogén vér- és csontvelő-transzplantáción (BMT) átesett, 18 év alatti résztvevők mesenchymális stromasejtek (MSC) infúzióját kapják.
|
Drog: Gamma-interferonnal (IFNγ) előállított emberi csontvelőből származó mezenchimális stromasejtek
A maximális dózis meghatározásához kezdetben a felnőtt alanyok egyetlen infúziót kapnak harmadik féltől, frissen ex vivo expandált, IFNγ-val feltöltött MSC-ből 2 x 106 sejt/kg ideális testtömeg dózisban a +1. napon (az infúziót követő napon). a hematopoietikus sejt graft). Az adagot 5 x 106, majd 10 x 106 sejt/kg-ra emelik. Dózist korlátozó toxicitás hiányában a 10 x 106 sejt/kg maximális dózist fogadják el. A felnőtt és gyermekkori csoportok következő résztvevői a kezdeti felnőtt résztvevők által meghatározott maximális dózist kapják. A résztvevők az infúziót fekvőbeteg-körülmények között kapják meg. Az MSC-ket intravénásan adják be egy központi vezetéken vagy egy nagy furatú perifériás IV-en keresztül, standard vérkészítmény-csövet használva a felszabadulást követő 4 órán belül. A készítményt intravénás toló- vagy fecskendős pumpával kell beadni körülbelül 30-60 perc alatt, vagy a termék térfogatától függően gravitációra. |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Sikeres vizsgálati készítmény előkészítések és szállítások száma
Időkeret: 1. nap (az infúzió beadási napja)
|
A megvalósíthatóságot a γMSC sikeres előkészítése és az ágy melletti szállítás dokumentálja.
Ha egy nemkívánatos esemény kizárja az infúzió megkezdését vagy befejezését, ez az MSC készítmény/infúzió ennek ellenére kivitelezhetőnek tekinthető.
A nem kivitelezhetőnek minősített feldolgozás olyan sejtkészítményből áll, amely nem felel meg a kibocsátási kritériumoknak.
|
1. nap (az infúzió beadási napja)
|
|
A vizsgálati készítménynek tulajdonított nemkívánatos események száma
Időkeret: 2. nap (nappal az infúzió után)
|
A biztonságot a toxicitási besorolással értékelik a káros eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok 4. verziója (CTCAEv4) szerint.
Minden rögzített nemkívánatos eseményt és súlyos nemkívánatos eseményt dokumentálni és rögzíteni kell.
A γMSC-ekhez való hozzárendelésüket meghatározzuk.
Dóziskorlátozó toxicitás meghatározása: Ebben a vizsgálatban a dóziskorlátozó toxicitást (DLT-k) minden olyan ≥3. fokozatú mellékhatásként definiáljuk, amely γMSC-nek tulajdonítható (az attribútum legalább valószínű), amely a γMSC infúziótól a vérképzőszervi beültetés napjáig vagy 21. transzplantáció napjai, amelyik később következik be.
|
2. nap (nappal az infúzió után)
|
|
Maximális tolerálható dózis
Időkeret: 2. nap (nappal az infúzió után)
|
A maximálisan tolerálható dózis az a dózis, amelynél 3-ból 0 vagy 6 alanyból 1 DLT-t mutat.
Ha a 10 x 106 γMSC/kg dózist biztonságosnak ítéljük meg, akkor nem határozzuk meg a valódi MTD-t, és a 10 x 106 γMSC/kg-ot fogadjuk el maximális dózisnak.
|
2. nap (nappal az infúzió után)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Elsődleges graft kudarc
Időkeret: 2. évig
|
Ezt a végpontot a neutrofilek felépülésének hiányaként határozzák meg (a definíció szerint az ANC > 500/μl három egymást követő napon keresztül) a transzplantáció után 42 nappal, vagy a neutrofil felépülést a mieloid donor kiméra hiányával.
A neutrofil beültetést megelőző visszaesést és halálozást versengő kockázatnak tekintik az elsődleges graft elégtelenség végpontjában.
|
2. évig
|
|
Másodlagos graft kudarc
Időkeret: 2. évig
|
A másodlagos graft elégtelensége a kezdeti donor eredetű neutrofil beültetés, majd ezt követően az abszolút neutrofilszám (ANC) < 500/μl-re történő csökkenése tizennégy egymást követő mérés során, különböző napokon, és nem reagál a növekedési faktor terápiára, a donor kimérizmusának elvesztésével <-ra. 50%.
|
2. évig
|
|
Vérlemezke beültetés
Időkeret: 2. évig
|
A vérlemezke-beültetés az az első nap, amikor legalább három egymást követő, különböző napokon végzett mérést végeznek úgy, hogy a beteg vérlemezkeszáma > 20 000/μL és > 50 000/μL vérlemezke-transzfúzió nélkül az előző hét napban.
A három mérés első napja lesz a vérlemezke beültetés napja.
|
2. évig
|
|
Nem relapszusos mortalitás (NRM)
Időkeret: 2. évig
|
Az esemény folyamatos remisszióban bekövetkezett haláleset, amely a visszaesést a versengő kockázatként kezeli.
Az utolsó megfigyelés időpontjában élő és remisszióban lévő betegeket cenzúrázzák.
|
2. évig
|
|
Változás az akut graft-versus-host betegség (aGvHD) előfordulási gyakoriságában
Időkeret: 30. nap, 100. nap
|
A II-IV. és III-IV. fokozatú akut GvHD előfordulását a felülvizsgált Glucksberg-kritériumok szerint mérik.
|
30. nap, 100. nap
|
|
Változás a krónikus graft-versus-host betegség (cGvHD) előfordulási gyakoriságában
Időkeret: 30. nap, 100. nap, 180. nap, 365. nap
|
A krónikus GvHD előfordulását a legutóbbi NIH-pontozás szerint értékelik.
|
30. nap, 100. nap, 180. nap, 365. nap
|
|
Betegségmentes túlélés (DFS)
Időkeret: 2. évig
|
A betegségmentes túlélés a transzplantációtól a betegség kiújulásáig/kiújulásáig, a halálig vagy az utolsó utánkövetésig eltelt minimális idő.
|
2. évig
|
|
A halál elsődleges oka
Időkeret: 2. évig
|
A halál elsődleges oka a következőképpen lesz besorolva: Relapszus/elsődleges betegség: Ha a beteg a halálát megelőző 0. nap után kiújult/progresszióba került, a halál elsődleges oka a relapszus/progresszió, még akkor is, ha ezt követően GvHD, szervi toxicitás vagy fertőzés alakult ki, amely hozzájárulhatott a későbbi halálhoz. GvHD: Akut vagy krónikus GvHD miatti halál, visszaesés vagy betegség progressziója hiányában. Fertőzés: dokumentált vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzések miatti elhalálozás GvHD vagy relapszus/betegség progressziója hiányában. Szervi toxicitás: Nem akut mieloid leukémiának (AML)/MDS-nek, fertőzésnek vagy GvHD-nek tulajdonítható főbb szervi toxicitás miatti halálozás. Egyéb: Bármilyen egyéb halálok. |
2. évig
|
|
Visszaesés
Időkeret: 2. évig
|
A vérben, a csontvelőben vagy más helyeken ismétlődő rosszindulatú daganatok vizsgálatát fogják használni az átültetés utáni visszaesés értékelésére.
Ebben a vizsgálatban a visszaesést az AML, akut limfoblasztos leukémia (ALL) vagy MDS morfológiai vagy citogenetikai bizonyítékai határozzák meg, beleértve a minimális reziduális betegséget (MRD) az ALL-ben, összhangban a transzplantáció előtti jellemzőkkel.
Ennek a végpontnak az eseménye a transzplantációtól a betegség visszaeséséig/kiújulásáig vagy az utolsó követésig eltelt idő.
A remisszióban bekövetkezett halálozás versengő kockázatnak minősül.
|
2. évig
|
|
Korai abbahagyás
Időkeret: 2. évig
|
Ha egy beteget bevonnak a vizsgálatba, de nem kezdi meg a protokoll kezelést, be kell nyújtani egy vizsgálati kilépési űrlapot, amely dokumentálja a protokoll szerinti kezelés elmulasztásának okát.
Az ilyen tárgy nem tekinthető értékelhetőnek.
|
2. évig
|
|
Vírus aktiválás
Időkeret: 100. napig
|
A citomegalovírus (CMV) és az Epstein-Barr vírus (EBV) vírusaktivációit dokumentálni fogják.
A vizsgálat céljaira a vírusaktiváció minden olyan polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálati eredményként definiálható, amelyet a laboratóriumi orvostudomány pozitívnak ítél, és amely az intézményi irányelvek szerint vírusellenes terápia megkezdéséhez vezethet, vagy nem.
|
100. napig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Muna Qayed, MD, Emory University
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IRB00105305
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
IPD megosztási időkeret
IPD-megosztási hozzáférési feltételek
Az IPD megosztását támogató információ típusa
- STUDY_PROTOCOL
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .
Klinikai vizsgálatok a Mielodiszpláziás szindrómák
-
Jasper Therapeutics, Inc.ToborzásMYELODYSPLASTIC SYNDROME; MDS | AKUT MYELOID LEUKÉMIA; AMLEgyesült Államok