Cellules stromales mésenchymateuses amorcées par l'interféron γ comme prophylaxie de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte
Cellules stromales mésenchymateuses amorcées à l'interféron γ comme prophylaxie de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques pour les patients atteints d'hémopathies malignes et de myélodysplasie
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) est une modalité thérapeutique établie pour les hémopathies malignes à haut risque chez les adultes et les enfants. La principale cause de morbidité et de mortalité après HCT est la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), affectant jusqu'à 70 % des patients même avec une prophylaxie actuelle et représentant directement environ un tiers des décès liés au traitement. Actuellement, la prophylaxie pharmacologique consiste en un inhibiteur de la calcineurine et du méthotrexate, une association médicamenteuse introduite il y a environ 40 ans. Bien que ce régime soit reconnu comme la norme de soins, il n'est que partiellement efficace, augmente le risque d'infection et de rechute de la maladie et entraîne des effets indésirables liés aux médicaments, à court et à long terme. Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) ont une puissante activité immunomodulatrice qui est nettement renforcée par l'exposition à l'interféron γ. Dans les modèles murins, les MSC amorcées par l'interféron γ (IFNγ) (γMSC) suppriment puissamment la GVHD sans effets indésirables indésirables, ce qui suggère que cette thérapie cellulaire peut réduire considérablement la toxicité liée au régime de HCT ; cependant, les γMSC n'ont jamais été perfusés à des patients.
Ce protocole est conçu pour tester l'hypothèse selon laquelle les γMSC fraîchement étendus peuvent être produits de manière fiable et infusés en toute sécurité chez les patients subissant une HCT en tant que prophylaxie GVHD.
Il s'agit d'une étude de phase I initiée par l'investigateur utilisant une conception à 6 doses croissantes avec deux cohortes d'expansion indépendantes : les adultes et les enfants. L'accumulation au niveau pédiatrique commencera après que la dose maximale tolérée (MTD) a été déterminée chez les adultes. Un résultat positif de cette étude jettera les bases d'une future étude de phase II pour démontrer l'efficacité et soutenir un essai randomisé de phase III.
Les chercheurs prévoient d'inscrire un minimum de 4 et un maximum de 45 sujets âgés de plus d'un an. Les participants seront suivis jusqu'à 2 ans après le HCT. L'étude sera menée à l'Université Emory et recrutera des participants du Winship Cancer Institute et de l'hôpital pour enfants d'Atlanta à Egleston.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Emory University
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Tous les patients transplantés qui subissent une HCT avec un régime de conditionnement myéloablatif (MA) ou Fludarabine/Melphalan (RIC) et un donneur non apparenté compatible HLA A- B- C- DR comme traitement d'une hémopathie maligne ou d'un SMD.
- Âge ≥ 1 an au moment de la signature du document de consentement éclairé.
- Les patients atteints de leucémie aiguë doivent être en rémission complète (définie comme une moelle M1 -<5 % de blastes - aucun signe de maladie extramédullaire. Les rémissions complètes sans récupération plaquettaire (CRp) seront considérées comme des rémissions.
- Prophylaxie planifiée de la GVHD avec un inhibiteur de la calcineurine et du méthotrexate selon les normes institutionnelles.
- Le sujet ou le parent/tuteur doit signer un document de consentement éclairé et, le cas échéant, les enfants doivent signer un document d'assentiment.
Critère d'exclusion:
- Patients devant recevoir un traitement de conditionnement non myéloablatif.
- Patients recevant un autre médicament expérimental pour la prévention aiguë de la GVHD pendant le régime de conditionnement ou un médicament expérimental prévu pendant la première année suivant la greffe (il n'y a aucune restriction sur le traitement de la GVHD).
- Toute condition ou situation médicale ou psychologique jugée par les Investigateurs comme exposant le patient à un risque accru de complications ou de non-observance.
- Patient atteint d'une tumeur maligne secondaire qui serait autrement éligible à l'étude, mais pour qui la rémission de la maladie primaire ne peut pas être confirmée de manière concluante ou pour qui le risque de rechute de la maladie primaire est important.
- Grossesse (b-HCG sérique positif) ou allaitement.
- Débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 50 mL/min/1,73 m2.
- Fraction d'éjection cardiaque < 50 (en utilisant le mode M si l'évaluation est effectuée par échocardiogramme)
- Bilirubine T > 2 × limite supérieure de la normale ou alanine aminotransférase (ALT) > 4 × limite supérieure de la normale ou aspartate aminotransférase (AST) > 4 × limite supérieure de la maladie veino-occlusive normale non résolue
- Maladie pulmonaire avec des paramètres de capacité vitale forcée (FVC), de volume expiratoire forcé (FEV1) ou de capacité de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) <45 % prédits (corrigés pour l'hémoglobine) ou nécessitant un supplément d'oxygène. Les enfants dont le développement est incapable d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire seront évalués uniquement en fonction de leur besoin d'oxygène supplémentaire.
- Score de performance de Karnofsky ou score de Lansky Play-Performance Scale <80
- Les anticorps HLA (human leukocyte antigen) sont positifs pour les anticorps HLA spécifiques contre les produits MSC.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Population adulte
Les participants à l'étude âgés de 18 ans ou plus qui subissent une greffe allogénique de sang et de moelle (BMT) pour traiter la leucémie, le lymphome ou un autre cancer du sang recevront une perfusion de cellules stromales mésenchymateuses (CSM).
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Pour déterminer la dose maximale, les sujets adultes recevront initialement une seule perfusion de MSC tierces, fraîchement expansées ex vivo, amorcées à l'IFNγ à une dose de 2 x 106 cellules/kg de poids corporel idéal au jour +1 (le lendemain de la perfusion du greffon de cellules hématopoïétiques). La dose sera augmentée à 5 x 106 puis 10 x 106 cellules/kg. En l'absence de toute toxicité limitant la dose, 10 x 106 cellules/kg seront acceptées comme dose maximale. Les participants suivants des cohortes adultes et pédiatriques recevront la dose maximale déterminée par les participants adultes initiaux. Les participants recevront la perfusion en milieu hospitalier. Les CSM seront perfusés par voie intraveineuse via un cathéter central ou un IV périphérique de gros calibre à l'aide d'une tubulure de produit sanguin standard dans les 4 heures suivant la libération. Le produit sera perfusé par injection intraveineuse ou pompe à seringue pendant environ 30 à 60 minutes ou par gravité en fonction du volume de produit. |
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Expérimental: Population pédiatrique
Les participants à l'étude âgés de moins de 18 ans qui subissent une greffe allogénique de sang et de moelle (BMT) pour traiter la leucémie, le lymphome ou un autre cancer du sang recevront une perfusion de cellules stromales mésenchymateuses (CSM).
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Pour déterminer la dose maximale, les sujets adultes recevront initialement une seule perfusion de MSC tierces, fraîchement expansées ex vivo, amorcées à l'IFNγ à une dose de 2 x 106 cellules/kg de poids corporel idéal au jour +1 (le lendemain de la perfusion du greffon de cellules hématopoïétiques). La dose sera augmentée à 5 x 106 puis 10 x 106 cellules/kg. En l'absence de toute toxicité limitant la dose, 10 x 106 cellules/kg seront acceptées comme dose maximale. Les participants suivants des cohortes adultes et pédiatriques recevront la dose maximale déterminée par les participants adultes initiaux. Les participants recevront la perfusion en milieu hospitalier. Les CSM seront perfusés par voie intraveineuse via un cathéter central ou un IV périphérique de gros calibre à l'aide d'une tubulure de produit sanguin standard dans les 4 heures suivant la libération. Le produit sera perfusé par injection intraveineuse ou pompe à seringue pendant environ 30 à 60 minutes ou par gravité en fonction du volume de produit. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de préparations et de livraisons réussies du produit expérimental
Délai: Jour 1 (jour de la perfusion)
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La faisabilité sera documentée par la préparation et la livraison réussies du γMSC au chevet du patient.
Si un événement indésirable empêche le début ou la fin de la perfusion, cette préparation/perfusion de MSC sera néanmoins considérée comme faisable.
Le traitement noté comme irréalisable consistera en une préparation cellulaire ne répondant pas aux critères de libération.
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Jour 1 (jour de la perfusion)
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Nombre d'événements indésirables attribués au produit expérimental
Délai: Jour 2 (jour après la perfusion)
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La sécurité sera évaluée par un classement de la toxicité selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables, version 4 (CTCAEv4).
Tous les événements indésirables et les événements indésirables graves enregistrés seront documentés et enregistrés.
Leur attribution aux γMSC sera déterminée.
Définition de la toxicité limitant la dose : pour cette étude, les toxicités limitant la dose (DLT) seront définies comme tout effet indésirable de grade ≥ 3 ET attribuable aux γMSC (attribution répertoriée comme au moins probable), survenant de la perfusion de γMSC jusqu'au jour de la prise de greffe hématopoïétique ou 21 jours de greffe, selon la date la plus tardive.
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Jour 2 (jour après la perfusion)
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Dose maximale tolérée
Délai: Jour 2 (jour après la perfusion)
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La dose maximale tolérée sera la dose à laquelle 0 sujet sur 3 ou 1 sujet sur 6 démontre une DLT.
Si une dose de 10 x 106 γMSCs/kg est jugée sûre, alors nous ne déterminerons pas la vraie MTD et accepterons 10 x 106 γMSCs/kg comme dose maximale.
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Jour 2 (jour après la perfusion)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Échec du greffon primaire
Délai: Jusqu'à l'année 2
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Ce critère d'évaluation sera défini comme l'absence de récupération des neutrophiles (définie comme ANC > 500/μL pendant trois jours consécutifs) à 42 jours après la greffe ou la récupération des neutrophiles avec absence de chimérisme myéloïde du donneur.
La rechute et le décès avant la greffe de neutrophiles sont considérés comme des risques concurrents pour le critère d'évaluation de l'échec primaire du greffon.
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Jusqu'à l'année 2
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Échec secondaire du greffon
Délai: Jusqu'à l'année 2
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L'échec secondaire de la greffe est défini comme une greffe initiale de neutrophiles provenant du donneur suivie d'une baisse ultérieure du nombre absolu de neutrophiles (ANC) à < 500/μL pendant quatorze mesures consécutives à des jours différents, et ne répondant pas au traitement par facteur de croissance, avec une perte du chimérisme du donneur à < 50 %.
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Jusqu'à l'année 2
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Greffe plaquettaire
Délai: Jusqu'à l'année 2
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La prise de greffe plaquettaire est définie comme le premier jour d'un minimum de trois mesures consécutives à des jours différents de sorte que le patient a atteint une numération plaquettaire > 20 000/μL et > 50 000/μL sans transfusion de plaquettes au cours des sept jours précédents.
Le premier jour des trois mesures sera désigné comme le jour de la greffe plaquettaire.
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Jusqu'à l'année 2
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Mortalité sans récidive (MRN)
Délai: Jusqu'à l'année 2
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L'événement est la mort en rémission continue en considérant la rechute comme le risque concurrent.
Les patients vivants et en rémission au moment de la dernière observation seront censurés.
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Jusqu'à l'année 2
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Modification de l'incidence de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD)
Délai: Jour 30, Jour 100
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Les incidences de GvHD aiguë de grade II-IV et III-IV seront mesurées selon les critères révisés de Glucksberg.
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Jour 30, Jour 100
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Modification de l'incidence de la maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGvHD)
Délai: Jour 30, Jour 100, Jour 180, Jour 365
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L'incidence de la GvHD chronique sera notée selon la récente notation du NIH.
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Jour 30, Jour 100, Jour 180, Jour 365
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Survie sans maladie (DFS)
Délai: Jusqu'à l'année 2
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La survie sans maladie est définie comme l'intervalle de temps minimum entre la greffe et la rechute/récidive de la maladie, le décès ou le dernier suivi.
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Jusqu'à l'année 2
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Cause principale de décès
Délai: Jusqu'à l'année 2
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La principale cause de décès sera classée comme suit : Rechute/maladie primaire : si le patient a rechuté/progressé après le jour 0 précédant le décès, la cause principale du décès est la rechute/progression, même s'il a développé par la suite une GvHD, des toxicités organiques ou des infections qui peuvent avoir contribué au décès ultérieur. GvHD : décès par GvHD aiguë ou chronique, en l'absence de rechute ou de progression de la maladie. Infection : décès dû à des infections virales, bactériennes ou fongiques documentées en l'absence de GvHD ou de rechute/progression de la maladie. Toxicité organique : décès dû à des toxicités organiques majeures non attribuables à la leucémie myéloïde aiguë (LMA)/SMD, à une infection ou à la GvHD. Autre : Toute autre cause de décès. |
Jusqu'à l'année 2
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Rechute
Délai: Jusqu'à l'année 2
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Le dépistage d'une malignité récurrente dans le sang, la moelle ou d'autres sites sera utilisé pour évaluer la rechute après la transplantation.
Aux fins de cette étude, la rechute est définie par des preuves morphologiques ou cytogénétiques de LAM, de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) ou de SMD et incluant une maladie résiduelle minimale (MRM) dans la LAL compatible avec les caractéristiques pré-transplantation.
L'événement pour ce critère d'évaluation est l'intervalle de temps entre la greffe et la rechute/récidive de la maladie ou jusqu'au dernier suivi.
Le décès en rémission est considéré comme un risque concurrent.
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Jusqu'à l'année 2
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Arrêt précoce
Délai: Jusqu'à l'année 2
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Si un patient est inscrit à l'étude mais ne commence pas le traitement du protocole, un formulaire de sortie d'étude doit être soumis documentant la raison pour laquelle le traitement du protocole n'a pas commencé.
Un tel sujet ne sera pas considéré comme évaluable.
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Jusqu'à l'année 2
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Activation virale
Délai: Jusqu'au jour 100
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Les activations virales du cytomégalovirus (CMV) et du virus d'Epstein-Barr (EBV) seront documentées.
Aux fins de l'étude, l'activation virale est définie comme tout résultat de test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) considéré comme positif par la médecine de laboratoire qui peut ou non conduire à l'initiation d'un traitement antiviral conformément aux directives institutionnelles.
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Jusqu'au jour 100
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Muna Qayed, MD, Emory University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB00105305
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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