DIPG の小児に対するマリゾミブ + パノビノスタットの第 I 相試験 (DIPG)

包含基準:

• このプロトコルの対象となるには、以下に定義するように、患者は DIPG を持っている必要があります。 DIPG のすべての患者の予後が悪いことを考えると、患者は、標準的な放射線療法 (以下に定義) を受け、他のすべての適格要件を満たしている場合、疾患経過のどの時点でも登録することができます。
• DIPG は、この研究では、T2 または FLAIR イメージングによって評価される橋の少なくとも 2/3 を含む、橋の震源地を持つびまん性浸潤性病変として定義され、主要なまたは主要な外向性成分がない、または橋-生検で証明された非毛様細胞性、WHO II-IV 神経膠腫であるベースの病変。 H3K27M ステータスは、組織が利用可能な場合に患者で評価されますが、患者は H3K27M ステータスに関係なく適格です。 （生検はこの研究の一部として行われません）。
• 標準放射線療法は、この研究では、6 週間 (+/- 10 日) にわたって投与される 54 ～ 60 Gy の標準焦点 (光子または陽子) 放射線療法として定義されます。 他の基準が満たされている限り、標準的な放射線療法と同時化学療法を受ける患者は適格である可能性があります。
• -患者は登録時に22歳未満でなければなりません。
• 患者はカプセル全体を飲み込むことができなければなりません。
• カルノフスキー パフォーマンス スケール (KPS、16 歳以上の場合) またはランスキー パフォーマンス スケール (LPS、16 歳未満の場合) は、治療開始前 7 日以内に評価され、50% 以上でなければなりません。 神経障害のために歩くことができないが、車椅子で起きていて目が覚めている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。
• -患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性治療関連毒性から回復している必要があります（別の方法で定義された適格基準を満たすために、グレード1未満またはベースラインとして定義されます）。
• 患者は、治療開始の少なくとも 2 週間前に放射線療法の最後の部分を受けていなければなりません。
• -患者は、登録の少なくとも21日前に既知の骨髄抑制化学療法の最後の投与を受けている必要があります（以前のニトロソ尿素の場合は42日）。

• 治験薬/生物学的薬剤/免疫療法 (複数のカテゴリーに適合する薬剤、すなわち生物学的および免疫療法の場合、適格性を評価するために最後の治療以降に示された最長の時点を使用します。質問がある場合は、PI または研究委員長に連絡してください):

  • -患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復（グレード1未満）し、研究登録の7日以上前に治験薬または生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります。

    • 投与後 7 日を超えて有害事象が発生したことがわかっている薬剤については、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長し、主治医と話し合う必要があります。
  • -モノクローナル抗体治療および半減期が既知である薬剤：疑似進行の潜在的なリスクがあるため、登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があります。
  • -チェックポイント阻害剤、ワクチン、またはCAR T細胞療法：偽進行のリスクがあるため、登録前の最後の治療から少なくとも3か月が経過している必要があります。

  • 対流強化配送 (CED)

    • 患者は、最後の CED 処置から少なくとも 4 週間経過しており、永久留置 CED 装置を持っておらず、勾配エコー MRI で示されるような急性または進行中の腫瘍内出血の証拠がない必要があります。 さらに、患者は、注入された薬剤または手順に関連する可能性のある急性毒性から回復している (グレード 1 未満) 必要があります。
  • 動脈内療法: 化学療法剤が注入されているかどうかに関係なく、患者は最新の処置から少なくとも 4 週間経過している必要があり、勾配エコー MRI で示されるような急性または進行中の腫瘍内出血の証拠はありません。 さらに、患者は、注入された薬剤または手順に関連する可能性のある急性毒性から回復している (グレード 1 未満) 必要があります。
  • 薬剤、用量、投与方法、投与日、併用療法、これまでに報告されたすべての毒性、および予想される毒性を含む（ただしこれらに限定されない）以前の治験療法または手順に関する情報は、患者登録前に PI を研究します。 これには、他の国または私立診療所で行われるものを含む (ただしこれらに限定されない) 治験療法が含まれます。

治験治療に関する情報が入手できない場合、またはPIが以前の治療の進行中の潜在的なリスクを評価できない場合、患者は適格ではありません。

• 患者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,000/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/mm3 (サポートなし、7 日以内に血小板輸血がなく、輸血の最下点からの回復と定義)
  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 8 g/dL (輸血を受ける可能性があります)
  • -総ビリルビン≤2倍の施設の正常上限（ULN）
  • ALT(SGPT) < 3 x 施設の正常上限
  • アルブミン≧3g/dL
  • 施設の正常範囲内のカリウム
  • 血清総カルシウム（血清アルブミンで補正）または制度的正常範囲内のイオン化カルシウム

  • 表2に記載されているように、年齢/性別に基づく血清クレアチニン。 表の基準を満たさないが、24時間クレアチニンクリアランスまたはGFR（放射性同位元素またはイオタラメート）が70 mL /分/ 1.73以上の患者 m2が対象です。

    • 表 2: 年齢/性別に対する血清クレアチニン 年齢/性別に対する血清クレアチニン 年齢 最大血清クレアチニン (mg/dL) 男性 女性 < 3 年 < 0.8 < 0.8 3 ～ < 6 年 0.8 0.8 6 ～ < 10 年 1 1 10 ～ < 13歳 1.2 1.2 13歳から16歳未満 1.5 1.4

      • 16 歳 1.7 1.4 この表のクレアチニン閾値は、CDC が発表した子供の身長と身長のデータを利用して GFR(63) を推定するための Schwartz 式から導き出されました。
  • -ゲート放射性核種研究による左心室駆出率≥50または心エコー図による短縮率≥27％
  • -患者のQTcF間隔は450ミリ秒（ms）未満でなければなりません。
• 患者は、すべてのコロニー形成成長因子をオフにする必要があります (つまり、 フィルグラスチム、サルグラモスチムまたはエリスロポエチン) 登録前の少なくとも 7 日間;患者が PEG 製剤を投与された場合、14 日が経過している必要があります。
• 患者は、パノビノスタットの薬物動態を妨げることが知られているため、研究全体を通してグレープフルーツまたはグレープフルーツ ジュースとセビリア (酸っぱい) オレンジを避けることに同意する必要があります。
• 妊娠中および授乳中の女性は、マリゾミブおよびパノビノスタットの催奇形性または流産作用の可能性が不明であるため、この研究から除外されています。 マリゾミブまたはパノビノスタットによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がマリゾミブまたはパノビノスタットで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 発育中のヒト胎児に対するマリゾミブとパノビノスタットの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性（精管切除を受けた人を含む）は、研究への参加前と研究参加中およびそれ以降の期間、避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）の使用に同意する必要があります。薬物（マリゾミブまたはパノビノスタットのいずれか最後に投与された方）の最終投与後、女性で 3 か月、男性で 6 か月。 妊娠できる場合は、検査中に妊娠検査を繰り返します。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• 橋への総放射線量が 60 Gy を超える患者 (例: 再照射を受けた患者）は、腫瘍内出血のリスクが高まる可能性があるため
• -以前に骨髄移植を受けたか、骨髄除去療法を受けた患者
• CEDカテーテルが埋め込まれた患者（例： Renshaw) 病状を完全に評価できないため
• 脊椎への放射線照射の既往がある患者、または脊椎への急性放射線照射の適応がある患者（例： 重大な臍帯圧迫) (軟髄膜疾患の患者は適格である可能性がありますが、登録前に研究 PI で確認する必要があります)。
• 見当識障害、幻覚、または混乱のエピソードの病歴がある患者（明確な病因に関連する場合を除く。 鎮静、および登録前の2週間でエピソードなしで完全に解決された）DIPGの診断以来
• 可逆性後脳症症候群（PRES）の既往歴または既往歴のある患者
• 重大な患者（すなわち 積極的/継続的な治療が必要な場合) 消化管機能障害または消化管疾患。 炎症性腸疾患。
• 慢性下痢または現在の下痢（1日4便以上）の患者。
• -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（例： 重篤な感染症、精神疾患、または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能障害）、研究者の意見では、患者の能力を損なう プロトコル療法に耐えるか、毒性の追加のリスクにさらすか、干渉する研究手順、属性、または結果を割り当てる能力。
• 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈
• -赤血球または血小板輸血に抵抗性があることが知られている患者。 他の抗がん剤治療または治験薬治療を受けている患者
• -付録Bに記載されている薬を服用する必要があるか、QTc間隔を大幅に延長することが知られている患者。 (注: ロペラミドの使用は、このプロトコルに記載されている用量を超えない範囲で許容されます)。
• カンナビノイド、カンナビノイドオイル、精神活性サプリメント、麻薬、または幻覚、見当識障害、混乱またはめまいを引き起こす可能性のある薬剤を服用している患者
• 患者/親/介護者は、患者に投与されているすべてのサプリメントおよび/または代替療法を開示しなければなりません. 望まない、またはできない場合、患者は適格ではありません。
• -酵素誘導抗てんかん薬および/またはバルプロ酸を投与されている患者。 -登録前に酵素誘導抗てんかん薬および/またはバルプロ酸を中止し、少なくとも5半減期のウォッシュアウト期間がある場合、患者は適格です。
• -調査員の意見では、必要なフォローアップ訪問に戻ることを望まない、またはできない患者、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究、または薬物投与計画、その他の研究手順、および研究制限を順守するために必要な追跡調査
• -マリゾミブまたはパノビノスタットに対する既知または疑われる過敏症
• -マリゾミブの投与量が0.2 mg未満の可能性がある患者