Estudo Fase I de Marizomibe + Panobinostat para Crianças com DIPG (DIPG)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter DIPG, conforme definido abaixo, para serem elegíveis para este protocolo. Dado o mau prognóstico de todos os pacientes com DIPG, os pacientes podem se inscrever em qualquer ponto do curso da doença, desde que tenham recebido radioterapia padrão (também definida abaixo) e atendam a todos os outros requisitos de elegibilidade.
• DIPG é definido, para este estudo, como uma lesão difusamente infiltrativa com epicentro na ponte, envolvendo pelo menos 2/3 da ponte avaliada por T2 ou FLAIR, e sem componente exofítico principal ou primário, OU lesão baseada em biópsia comprovada não pilocítica, glioma II-IV da OMS. O status H3K27M será avaliado em pacientes quando o tecido estiver disponível, mas os pacientes são elegíveis independentemente do status H3K27M. (A biópsia NÃO será realizada como parte deste estudo).
• A terapia de radiação padrão é definida, para este estudo, como terapia de radiação focal padrão (fóton ou próton) de 54-60 Gy, administrada durante 6 semanas (+/- 10 dias). Os pacientes que recebem radioterapia padrão com quimioterapia concomitante podem ser elegíveis, desde que outros critérios sejam atendidos.
• Os pacientes devem ter < 22 anos de idade no momento da inscrição.
• O paciente deve ser capaz de engolir as cápsulas inteiras.
• A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS, para ≥ 16 anos de idade) ou a Escala de Desempenho de Lansky (LPS, para < 16 anos de idade) avaliada nos 7 dias anteriores ao início do tratamento deve ser ≥ 50%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que estão acordados em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Os pacientes devem ter se recuperado (definido como < Grau 1 ou linha de base para atender aos critérios de elegibilidade definidos de outra forma) de toxicidades agudas relacionadas ao tratamento de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
• Os pacientes devem ter recebido sua última fração de radioterapia pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento.
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição (42 dias se nitrosourea anterior).

• Investigacional/Agente Biológico/Imunoterapia (para agentes que se enquadram em mais de uma categoria, ou seja, biológicos e imunoterápicos, use o ponto de tempo mais longo indicado desde a última terapia para avaliar a elegibilidade; entre em contato com o PI ou o Diretor de Estudo em caso de dúvidas):

  • O paciente deve ter se recuperado (< Grau 1) de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente experimental ou biológico ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo.

    • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos e discutidos com o investigador principal.
  • Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: Pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição devido ao risco potencial de pseudoprogressão.
  • Inibidores de checkpoint, vacina ou terapia com células CAR T: pelo menos 3 meses devem ter decorrido desde o último tratamento antes da inscrição devido ao risco de pseudo-progressão.

  • Entrega Aprimorada por Convecção (CED)

    • Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas desde o último procedimento CED, não ter dispositivo CED permanente e nenhuma evidência de hemorragia intratumoral aguda ou contínua, conforme demonstrado por RM gradiente eco. Além disso, os pacientes devem ter se recuperado (< Grau 1) de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente ou procedimento infundido.
  • Terapia intra-arterial: O paciente deve estar a pelo menos 4 semanas do procedimento mais recente, independentemente do(s) agente(s) quimioterápico(s) infundido(s) e nenhuma evidência de hemorragia intratumoral aguda ou contínua, conforme demonstrado por RM gradiente eco. Além disso, os pacientes devem ter se recuperado (< Grau 1) de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente ou procedimento infundido.
  • Informações sobre qualquer terapia ou procedimento de investigação anterior, incluindo (mas não limitado a) agente(s), dose, método de administração, datas de administração, terapias concomitantes, todas as toxicidades relatadas até o momento e toxicidades antecipadas devem estar disponíveis para revisão por este PI do estudo antes da inclusão do paciente. Isso inclui qualquer terapia experimental, incluindo (mas não se limitando a) aquelas administradas em outros países ou em clínicas particulares.

Se as informações sobre uma terapia experimental não estiverem disponíveis ou o IP não puder avaliar o risco potencial contínuo de uma terapia anterior, o paciente não é elegível.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias e recuperação do nadir pós-transfusão)
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (pode receber transfusões)
  • Bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
  • ALT(SGPT) < 3 x limite superior institucional do normal
  • Albumina ≥ 3 g/dL
  • Potássio dentro da faixa normal institucional
  • Cálcio total sérico (correto para albumina sérica) ou cálcio ionizado dentro da faixa normal institucional

  • Creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme observado na Tabela 2. Pacientes que não atendem aos critérios da tabela, mas que apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 são elegíveis.

    • Tabela 2: Creatinina sérica por idade/sexo Creatinina sérica por idade/sexo Idade Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino Feminino < 3 anos < 0,8 < 0,8 3 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1 1 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4

      • 16 anos 1,7 1,4 Os valores limiares de creatinina nesta Tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG(63) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.
  • Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50 por estudo de radionuclídeo fechado OU fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma
  • O paciente deve ter um intervalo QTcF < 450 milissegundos (ms).
• Os pacientes devem estar desligados de todos os fatores de crescimento formadores de colônias (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoietina) por pelo menos 7 dias antes da inscrição; Devem ter decorrido 14 dias se os pacientes receberam formulações de PEG.
• Os doentes devem concordar em evitar toranja ou sumo de toranja e laranjas de Sevilha (azedas) durante todo o estudo, uma vez que estes interferem com a farmacocinética do panobinostat.
• Mulheres grávidas e lactantes foram excluídas deste estudo porque o potencial do marizomibe e do panobinostat para efeitos teratogênicos ou abortivos é desconhecido. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com marizomibe ou panobinostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com marizomibe ou panobinostat.
• Os efeitos de marizomibe e panobinostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, mulheres com potencial para engravidar e homens (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) devem concordar em usar contracepção (método de controle de natalidade hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e até a 3 meses para mulheres e 6 meses para homens após a última dose do medicamento (marizomibe ou panobinostat, o que for administrado por último). Se você conseguir engravidar, terá que repetir os testes de gravidez durante o teste. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam radiação total > 60 Gy para a ponte (por exemplo, pacientes que receberam re-irradiação) devido ao potencial aumento do risco de hemorragia intratumoral
• Pacientes que tiveram transplante de medula óssea anterior ou receberam terapia ablativa de medula
• Pacientes com cateteres CED implantados (por exemplo, Renshaw) devido à incapacidade de avaliar completamente o estado da doença
• Pacientes com histórico de irradiação da coluna vertebral ou aqueles com indicação de irradiação aguda da coluna (por exemplo, compressão medular significativa) (pacientes com doença leptomeníngea podem ser elegíveis, mas devem ser revisados ​​com o PI do estudo antes da inscrição).
• Doentes com história de desorientação, alucinações ou episódios de confusão (a menos que associados a uma etiologia clara, p. sedação e totalmente resolvido sem episódios nas 2 semanas anteriores à inscrição) desde o diagnóstico de DIPG
• Pacientes com história atual ou prévia de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)
• Pacientes com sintomas significativos (ou seja, requerendo tratamento ativo/contínuo) disfunção GI ou doença GI, por ex. doença inflamatória intestinal.
• Pacientes com diarreia crônica ou diarreia atual (≥ 4 evacuações/dia).
• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (por exemplo, infecções graves, doença mental ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas) que, na opinião do investigador, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou os colocariam em risco adicional de toxicidade ou interfeririam com os procedimentos do estudo, capacidade de atribuir atribuições ou resultados.
• Quaisquer arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas
• Pacientes sabidamente refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas. Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação
• Pacientes que precisam receber qualquer medicamento listado no Apêndice B ou que prolongam significativamente o intervalo QTc. (Observação: o uso de loperamida é aceitável em doses não superiores às listadas neste protocolo).
• Pacientes que estão tomando canabinóides, óleos de canabinóides, qualquer suplemento psicoativo, narcóticos ou qualquer agente que possa causar alucinações, desorientação, confusão ou tontura
• Os pacientes/pais/cuidadores devem divulgar todos os suplementos e/ou terapias alternativas que estão sendo administradas ao paciente. Se não quiser ou não puder, o paciente não é elegível.
• Pacientes recebendo drogas antiepilépticas indutoras de enzimas e/ou ácido valpróico. Os pacientes são elegíveis se interromperem os medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas e/ou ácido valpróico antes da inscrição e tiverem um período de washout de pelo menos 5 meias-vidas.
• Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a marizomibe ou panobinostat
• Qualquer paciente com potencial para receber uma dose de marizomibe inferior a 0,2 mg