Badanie I fazy Marizomibu + Panobinostatu u dzieci z DIPG (DIPG)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć DIPG, jak zdefiniowano poniżej, aby kwalifikować się do tego protokołu. Biorąc pod uwagę złe rokowanie wszystkich pacjentów z DIPG, pacjenci mogą zostać włączeni do badania w dowolnym momencie przebiegu choroby, pod warunkiem, że otrzymali standardową radioterapię (również zdefiniowaną poniżej) i spełniają wszystkie inne wymagania kwalifikacyjne.
• DIPG definiuje się na potrzeby tego badania jako rozlaną zmianę naciekającą z epicentrum w moście, obejmującą co najmniej 2/3 mostu, jak oceniono za pomocą obrazowania T2 lub FLAIR, i bez głównego lub pierwotnego składnika egzofitycznego LUB mostka- zmiana oparta na biopsji, która jest glejakiem niepilocytarnym potwierdzonym biopsją, WHO II-IV. Status H3K27M zostanie oceniony u pacjentów, gdy dostępna będzie tkanka, ale pacjenci kwalifikują się niezależnie od statusu H3K27M. (Biopsja NIE zostanie przeprowadzona w ramach tego badania).
• Standardową radioterapię definiuje się w tym badaniu jako standardową radioterapię ogniskową (fotonową lub protonową) w dawce 54-60 Gy, podawaną przez 6 tygodni (+/- 10 dni). Pacjenci, którzy otrzymują standardową radioterapię z równoczesną chemioterapią, mogą się kwalifikować, o ile spełnione są inne kryteria.
• Pacjenci muszą być w wieku < 22 lat w momencie rejestracji.
• Pacjent musi być w stanie połykać kapsułki w całości.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, dla ≥ 16 lat) lub Lansky Performance Scale (LPS, dla < 16 lat) ocenione w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia musi wynosić ≥ 50%. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu ubytków neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, będą uważani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności.
• Przed włączeniem do tego badania pacjenci musieli wyleczyć się (zdefiniowane jako < stopień 1 lub poziom wyjściowy, aby spełnić określone w inny sposób kryteria kwalifikacji) ostre toksyczności związane z leczeniem w ramach całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.
• Pacjenci muszą otrzymać ostatnią frakcję radioterapii co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej chemioterapii mielosupresyjnej co najmniej 21 dni przed włączeniem (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).

• Czynnik badawczy/biologiczny/immunoterapia (w przypadku środków, które pasują do więcej niż jednej kategorii, tj. biologicznej i immunoterapii, użyj najdłuższego wskazanego punktu czasowego od ostatniej terapii, aby ocenić kwalifikowalność; w razie jakichkolwiek pytań skontaktuj się z PI lub kierownikiem badania):

  • Pacjent musiał wyzdrowieć (< stopień 1) z każdej ostrej toksyczności potencjalnie związanej z czynnikiem i otrzymać ostatnią dawkę badanego lub biologicznego czynnika ≥ 7 dni przed włączeniem do badania.

    • W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są zdarzenia niepożądane i omówione z głównym badaczem.
  • Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środki o znanym przedłużonym okresie półtrwania: Ze względu na potencjalne ryzyko pseudoprogresji, przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania.
  • Inhibitory punktów kontrolnych, szczepionka lub terapia limfocytami CAR T: Ze względu na ryzyko pseudoprogresji od ostatniego leczenia przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące.

  • Dostarczanie wzmocnione konwekcją (CED)

    • Pacjenci muszą być co najmniej 4 tygodnie po ostatniej procedurze CED, nie mogą mieć założonego na stałe urządzenia CED i nie mogą mieć oznak ostrego lub trwającego krwotoku wewnątrz guza, co wykazano za pomocą echa gradientowego MRI. Dodatkowo, pacjenci muszą być wyleczeni (< stopień 1) po jakimkolwiek ostrym zatruciu potencjalnie związanym z podanym w infuzji środkiem lub zabiegiem.
  • Terapia dotętnicza: od ostatniego zabiegu u pacjenta muszą minąć co najmniej 4 tygodnie, niezależnie od zastosowanego(ych) środka(ów) chemioterapeutycznego(ów) i brak oznak ostrego lub utrzymującego się krwotoku do guza, co wykazano za pomocą echa gradientowego MRI. Dodatkowo, pacjenci muszą być wyleczeni (< stopień 1) po jakimkolwiek ostrym zatruciu potencjalnie związanym z podanym w infuzji środkiem lub zabiegiem.
  • Informacje dotyczące wszelkich wcześniejszych eksperymentalnych terapii lub procedur, w tym (między innymi) środków, dawek, metod podawania, dat podawania, terapii towarzyszących, wszystkich zgłoszonych do tej pory toksyczności i przewidywanych toksyczności muszą być dostępne do wglądu przez badania PI przed włączeniem pacjentów. Obejmuje to wszelkie eksperymentalne terapie, w tym (między innymi) te stosowane w innych krajach lub w prywatnych klinikach.

Jeśli informacje na temat eksperymentalnej terapii są niedostępne lub PI nie może ocenić potencjalnego ryzyka związanego z wcześniejszą terapią, pacjent nie kwalifikuje się.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ mm3 (niepodparte, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni i powrót do nadiru po transfuzji)
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl (może być przetaczana)
  • Bilirubina całkowita ≤ 2-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
  • ALT(SGPT) < 3 x instytucjonalna górna granica normy
  • Albumina ≥ 3 g/dl
  • Potas w normie instytucjonalnej
  • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (odpowiednie dla albumin surowicy) lub wapnia zjonizowanego mieści się w normie obowiązującej w danej placówce

  • Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci, jak podano w Tabeli 2. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów podanych w tabeli, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub GFR (radioizotop lub jotalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 kwalifikują się.

    • Tabela 2: Stężenie kreatyniny w surowicy dla wieku/płci Stężenie kreatyniny w surowicy dla wieku/płci Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) Mężczyźni Kobiety < 3 lata < 0,8 < 0,8 3 do < 6 lat 0,8 0,8 6 do < 10 lat 1 1 10 do < 13 lat 1,2 1,2 13 do < 16 lat 1,5 1,4

      • 16 lat 1,7 1,4 Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli zostały wyprowadzone ze wzoru Schwartza do oszacowania GFR(63) z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50 w bramkowanym badaniu radionuklidowym LUB frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym
  • Pacjent musi mieć odstęp QTcF < 450 milisekund (ms).
• Pacjentom należy odstawić wszystkie czynniki wzrostu tworzące kolonie (tj. filgrastym, sargramostim lub erytropoetyna) przez co najmniej 7 dni przed włączeniem; Musiało upłynąć 14 dni, jeśli pacjenci otrzymywali preparaty PEG.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na unikanie grejpfrutów lub soku grejpfrutowego oraz sewilskich (kwaśnych) pomarańczy podczas całego badania, ponieważ wiadomo, że wpływają one na farmakokinetykę panobinostatu.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ potencjalne działanie teratogenne lub poronne marizomibu i panobinostatu jest nieznane. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki marizomibem lub panobinostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona marizomibem lub panobinostatem.
• Wpływ marizomibu i panobinostatu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię) muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody kontroli urodzeń; do 3 miesięcy w przypadku kobiet i 6 miesięcy w przypadku mężczyzn po ostatniej dawce leku (marizomibu lub panobinostatu, w zależności od tego, który z nich zostanie podany jako ostatni). Jeśli możesz zajść w ciążę, podczas testu będziesz mieć powtórne testy ciążowe. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali > 60 Gy całkowitego napromieniowania mostu (np. u pacjentów, którzy otrzymali ponowne napromienianie) ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko krwotoku wewnątrz guza
• Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu szpiku kostnego lub poddani terapii ablacyjnej szpiku kostnego
• Pacjenci z wszczepionymi cewnikami CED (np. Renshaw) z powodu niemożności pełnej oceny stanu chorobowego
• Pacjenci po radioterapii kręgosłupa w wywiadzie lub ze wskazaniem do ostrej radioterapii kręgosłupa (np. znaczny ucisk pępowiny) (Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych mogą się kwalifikować, ale przed włączeniem powinni zostać przeanalizowani przez PI badania).
• Pacjenci z dezorientacją, omamami lub epizodami dezorientacji w wywiadzie (o ile nie mają wyraźnej etiologii, np. sedacja i całkowicie ustąpiły bez epizodów w ciągu 2 tygodni poprzedzających włączenie do badania) od rozpoznania DIPG
• Pacjenci z obecnie lub w przeszłości zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
• Pacjenci z istotnym (tj. wymagające aktywnego/ciągłego leczenia) dysfunkcja przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, np. zapalna choroba jelit.
• Pacjenci z przewlekłą lub aktualnie występującą biegunką (≥ 4 stolce/dobę).
• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niezwiązaną chorobą ogólnoustrojową (np. poważne infekcje, choroba psychiczna lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), które w opinii badacza mogłyby naruszyć zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub narazić go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub zakłócić z procedurami badania, możliwością przypisania przypisania lub wynikami.
• Jakiekolwiek komorowe zaburzenia rytmu z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
• Pacjenci, o których wiadomo, że są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową
• Pacjenci, u których wymagane jest przyjmowanie jakichkolwiek leków wymienionych w Załączniku B lub w przypadku których wiadomo, że znacząco wydłużają odstęp QTc. (Uwaga: stosowanie loperamidu jest dopuszczalne w dawkach nie większych niż podane w niniejszym protokole).
• Pacjenci przyjmujący kannabinoidy, oleje kannabinoidowe, wszelkie suplementy psychoaktywne, narkotyki lub jakikolwiek środek, który może potencjalnie powodować halucynacje, dezorientację, splątanie lub zawroty głowy
• Pacjenci/rodzice/opiekunowie muszą ujawnić wszystkie suplementy i/lub terapie alternatywne podawane pacjentowi. Jeśli nie chce lub nie może, pacjent nie kwalifikuje się.
• Pacjenci otrzymujący leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy i (lub) kwas walproinowy. Pacjenci kwalifikują się, jeśli odstawią leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy i/lub kwas walproinowy przed włączeniem do badania i mają okres wymywania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą wrócić na wymagane wizyty kontrolne lub poddać się badaniom kontrolnym wymaganym do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badawczych i ograniczeń badania
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na marizomib lub panobinostat
• Każdy pacjent, który może otrzymać dawkę marizomibu mniejszą niż 0,2 mg