Fáze I studie marizomibu + panobinostatu pro děti s DIPG (DIPG)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít DIPG, jak je definováno níže, aby byli způsobilí pro tento protokol. Vzhledem ke špatné prognóze všech pacientů s DIPG se mohou pacienti zapsat v kterémkoli okamžiku svého průběhu onemocnění za předpokladu, že podstoupili standardní radiační terapii (také definovanou níže) a splňují všechny ostatní požadavky na způsobilost.
• DIPG je pro tuto studii definována jako difuzně infiltrativní léze s epicentrem v ponsu, zahrnující alespoň 2/3 pons, jak bylo hodnoceno zobrazením T2 nebo FLAIR, a bez hlavní nebo primární exofytické složky NEBO pontin- léze založená na biopsii, která je nepilocytární, gliom WHO II-IV. Stav H3K27M bude hodnocen u pacientů, až bude tkáň dostupná, ale pacienti jsou způsobilí bez ohledu na stav H3K27M. (Biopsie NEBUDE součástí této studie).
• Standardní radiační terapie je pro tuto studii definována jako standardní fokální (fotonová nebo protonová) radiační terapie 54-60 Gy, podávaná po dobu 6 týdnů (+/- 10 dnů). Pacienti, kteří dostávají standardní radiační terapii se souběžnou chemoterapií, mohou být způsobilí, pokud jsou splněna další kritéria.
• V době zařazení musí být pacientům < 22 let.
• Pacient musí být schopen polykat tobolky celé.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, pro ≥ 16 let věku) nebo Lansky Performance Scale (LPS, pro < 16 let věku) hodnocené během 7 dnů před zahájením léčby musí být ≥ 50 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou vzhůru a vzhůru na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit (definováno jako < Stupeň 1 nebo výchozí, aby splnili jinak definovaná kritéria způsobilosti) z akutních toxicit souvisejících s léčbou všech předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
• Pacienti musí podstoupit poslední část radiační terapie alespoň 2 týdny před zahájením léčby.
• Pacienti museli dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní chemoterapie alespoň 21 dní před zařazením do studie (42 dní, pokud předcházeli nitrosomočovině).

• Vyšetřovací/biologická látka/imunoterapie (u látek, která spadají do více než jedné kategorie, tj. biologická a imunoterapie, použijte k posouzení způsobilosti nejdelší časový bod uvedený od poslední terapie; v případě jakýchkoli dotazů kontaktujte PI nebo studijního vedoucího):

  • Pacient se musí zotavit (< stupeň 1) z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s činidlem a dostat poslední dávku zkoumané nebo biologické látky ≥ 7 dní před zařazením do studie.

    • U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází, a musí být projednáno s hlavním zkoušejícím.
  • Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem: Před zařazením do studie musí uplynout alespoň tři poločasy kvůli potenciálnímu riziku pseudoprogrese.
  • Inhibitory kontrolního bodu, vakcína nebo terapie CAR T buňkami: Od poslední léčby musí před zařazením uplynout alespoň 3 měsíce kvůli riziku pseudoprogrese.

  • Convection Enhanced Delivery (CED)

    • Pacienti musí být alespoň 4 týdny od posledního výkonu CED, mít žádné permanentní zařízení CED a žádné známky akutního nebo probíhajícího intratumorálního krvácení, jak je prokázáno gradientovou echo MRI. Kromě toho se pacienti musí zotavit (< stupeň 1) z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou nebo procedurou podanou v infuzi.
  • Intraarteriální terapie: Pacient musí být alespoň 4 týdny od posledního výkonu, bez ohledu na chemoterapeutikum (látky) v infuzi a bez známek akutního nebo probíhajícího intratumorálního krvácení, jak je prokázáno gradientovou echo MRI. Kromě toho se pacienti musí zotavit (< stupeň 1) z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou nebo procedurou podanou v infuzi.
  • Informace týkající se jakékoli předchozí zkoumané terapie nebo postupu, včetně (ale nejen) látek, dávky, způsobu podání, data podání, souběžných terapií, všech dosud hlášených toxicit a předpokládaných toxicit, musí být k dispozici pro přezkoumání tímto studie PI před zařazením pacienta. To zahrnuje jakoukoli hodnocenou terapii, včetně (ale nejen) terapie podávané v jiných zemích nebo na soukromých klinikách.

Pokud informace o hodnocené terapii nejsou k dispozici nebo PI nemůže posoudit pokračující potenciální riziko předchozí terapie, pacient není způsobilý.

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/ mm3 (nepodporované, definováno jako žádná transfuze krevních destiček do 7 dnů a zotavení z potransfuzního dna)
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze)
  • Celkový bilirubin ≤ 2násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x ústavní horní hranice normálu
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Draslík v rámci ústavního normálního rozmezí
  • Celkový vápník v séru (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník v rámci ústavního normálního rozmezí

  • Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno v tabulce 2. Pacienti, kteří nesplňují kritéria v tabulce, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 jsou způsobilé.

    • Tabulka 2: Kreatinin v séru pro věk/pohlaví Kreatinin v séru pro věk/pohlaví Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Muž Žena < 3 roky < 0,8 < 0,8 3 až < 6 let 0,8 0,8 6 až < 10 let 1 1 10 až < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4

      • 16 let 1,7 1,4 Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR(63) s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných CDC.
  • Ejekční frakce levé komory ≥ 50 podle gated radionuklidové studie NEBO zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu
  • Pacient musí mít interval QTcF < 450 milisekund (ms).
• Pacienti musí mít vysazený veškerý růstový faktor(y) tvořící kolonie (tj. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin) alespoň 7 dní před zařazením; Pokud pacienti dostávali PEG formulace, muselo uplynout 14 dní.
• Pacienti musí souhlasit s tím, že se během celé studie vyhýbají grapefruitu nebo grapefruitové šťávě a sevillským (kyselým) pomerančům, protože je známo, že interferují s farmakokinetikou panobinostatu.
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál marizomibu a panobinostatu pro teratogenní nebo abortivní účinky není znám. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky marizomibem nebo panobinostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena marizomibem nebo panobinostatem.
• Účinky marizomibu a panobinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži (včetně těch, kteří podstoupili vazektomii) souhlasit s používáním antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a déle. až 3 měsíce pro ženu a 6 měsíců pro muže po poslední dávce léku (buď marizomibu nebo panobinostatu, podle toho, co se podá jako poslední). Pokud se vám podaří otěhotnět, budete mít během testu opakované těhotenské testy. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostali > 60 Gy celkové radiace do mostního mostu (např. pacienti, kteří podstoupili opětovné ozáření) kvůli možnému zvýšenému riziku intratumorálního krvácení
• Pacienti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo podstoupili ablační terapii dřeně
• Pacienti s implantovanými katetry CED (např. Renshaw) kvůli neschopnosti plně vyhodnotit stav onemocnění
• Pacienti s ozařováním páteře v anamnéze nebo pacienti s indikací k akutnímu ozařování páteře (např. signifikantní komprese míchy) (Pacienti s leptomeningeálním onemocněním mohou být způsobilí, ale měli by být před zařazením zkontrolováni pomocí studie PI).
• Pacienti s anamnézou dezorientace, halucinací nebo epizod zmatenosti (pokud nejsou spojeny s jasnou etiologií, např. sedace a zcela vymizela bez epizod během 2 týdnů před zařazením) od diagnózy DIPG
• Pacienti se současnou nebo předchozí anamnézou syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)
• Pacienti s významnými (tj. vyžadující aktivní/probíhající léčbu) GI dysfunkce nebo GI onemocnění, např. zánětlivé onemocnění střev.
• Pacienti s chronickým průjmem nebo současným průjmem (≥ 4 stolice/den).
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (např. závažné infekce, duševní onemocnění nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), které by podle názoru zkoušejícího ohrozily schopnost pacienta tolerovat protokolární terapii nebo jej vystavily dalšímu riziku toxicity nebo by interferovaly se studijními postupy, schopností přiřadit atribuci nebo výsledky.
• Jakékoli ventrikulární arytmie s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii
• Pacienti, kteří jsou povinni dostávat jakoukoli medikaci uvedenou v příloze B nebo je jinak známo, že významně prodlužují QTc interval. (Poznámka: Použití loperamidu je přijatelné v dávkách, které nejsou vyšší, než jsou uvedeny v tomto protokolu).
• Pacienti, kteří užívají kanabinoidy, kanabinoidní oleje, jakýkoli psychoaktivní doplněk, narkotika nebo jakoukoli látku, která může potenciálně způsobit halucinace, dezorientaci, zmatenost nebo závratě
• Pacienti/rodiče/pečovatelé musí zveřejnit všechny doplňky a/nebo alternativní terapie, které jsou pacientovi podávány. Pokud pacient nechce nebo nemůže, není způsobilý.
• Pacienti užívající antiepileptika indukující enzymy a/nebo kyselinu valproovou. Pacienti jsou způsobilí, pokud před zařazením vysadí antiepileptika indukující enzymy a/nebo kyselinu valproovou a mají vymývací období alespoň 5 poločasů.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a omezení studie
• Známá nebo suspektní přecitlivělost na marizomib nebo panobinostat
• Každý pacient, který má potenciál dostat dávku marizomibu nižší než 0,2 mg