Fase I-studie av Marizomib + Panobinostat for barn med DIPG (DIPG)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha DIPG, som definert nedenfor, for å være kvalifisert for denne protokollen. Gitt den dårlige prognosen for alle pasienter med DIPG, kan pasienter registrere seg når som helst i sykdomsforløpet forutsatt at de har mottatt standard strålebehandling (også definert nedenfor) og oppfyller alle andre kvalifikasjonskrav.
• DIPG er definert, for denne studien, som en diffust infiltrativ lesjon med episenteret i pons, som involverer minst 2/3 av pons, vurdert ved T2- eller FLAIR-avbildning, og uten større eller primær eksofytisk komponent, ELLER en pontine- basert lesjon som er biopsi bevist ikke-pilocytisk, WHO II-IV gliom. H3K27M-status vil bli vurdert hos pasienter når vev er tilgjengelig, men pasienter er kvalifisert uavhengig av H3K27M-status. (Biopsi vil IKKE bli utført som en del av denne studien).
• Standard strålebehandling er definert, for denne studien, som 54-60 Gy standard fokal (foton eller proton) strålebehandling, administrert over 6 uker (+/- 10 dager). Pasienter som får standard strålebehandling med samtidig kjemoterapi kan være kvalifisert så lenge andre kriterier er oppfylt.
• Pasienter må være < 22 år ved registreringstidspunktet.
• Pasienten må kunne svelge kapsler hele.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, for ≥ 16 år) eller Lansky Performance Scale (LPS, for < 16 år) vurdert innen 7 dager før behandlingsstart må være ≥ 50 %. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som er oppe og våkne i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.
• Pasienter må ha kommet seg (definert som < Grad 1 eller baseline for å oppfylle ellers definerte kvalifikasjonskriterier) fra akutt behandlingsrelatert toksisitet av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.
• Pasienter må ha fått sin siste fraksjon av strålebehandling minst 2 uker før behandlingsstart.
• Pasienter må ha fått sin siste dose med kjent myelosuppressiv kjemoterapi minst 21 dager før innrullering (42 dager hvis tidligere nitrosourea).

• Undersøkende/biologisk middel/immunterapi (for midler som passer til mer enn én kategori, f.eks. biologisk og immunterapi, bruk det lengste tidspunktet som er indikert siden siste behandling for å vurdere kvalifisering; kontakt PI eller studieleder hvis du har spørsmål):

  • Pasienten må ha kommet seg (< grad 1) fra enhver akutt toksisitet som potensielt kan være relatert til midlet og ha fått sin siste dose av undersøkelsesmidlet eller det biologiske midlet ≥ 7 dager før studieregistrering.

    • For midler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at uønskede hendelser oppstår og diskuteres med hovedutforskeren.
  • Monoklonal antistoffbehandling og midler med kjent forlenget halveringstid: Minst tre halveringstider må ha gått før innrullering på grunn av potensiell risiko for pseudoprogresjon.
  • Checkpoint-hemmere, vaksine eller CAR T-cellebehandling: Minst 3 måneder må ha gått fra siste behandling før påmelding på grunn av risikoen for pseudo-progresjon.

  • Konveksjonsforbedret levering (CED)

    • Pasienter må være minst 4 uker fra siste CED-prosedyre, ikke ha noen permanent inneliggende CED-enhet, og ingen tegn på akutt eller pågående intratumoral blødning som vist ved gradient ekko MR. I tillegg må pasienter ha kommet seg (< grad 1) fra enhver akutt toksisitet som potensielt er relatert til det infunderte midlet eller prosedyren.
  • Intraarteriell terapi: Pasienten må være minst 4 uker etter siste prosedyre, uavhengig av kjemoterapeutika som er infundert og ingen tegn på akutt eller pågående intratumoral blødning som vist ved gradient ekko MR. I tillegg må pasienter ha kommet seg (< grad 1) fra enhver akutt toksisitet som potensielt er relatert til det infunderte midlet eller prosedyren.
  • Informasjon angående tidligere undersøkelsesterapi eller prosedyre, inkludert (men ikke begrenset til) midler, dose, administrasjonsmåte, administrasjonsdatoer, samtidige terapier, alle toksisiteter rapportert til dags dato og forventede toksisiteter, må være tilgjengelig for gjennomgang av denne studer PI før pasientregistrering. Dette inkluderer all undersøkelsesterapi, inkludert (men ikke begrenset til) de som gis i andre land eller i private klinikker.

Hvis informasjon om en undersøkelsesbehandling ikke er tilgjengelig eller PI ikke kan vurdere pågående potensiell risiko for en tidligere behandling, er ikke pasienten kvalifisert.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager, og restitusjon fra nadir etter transfusjon)
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL (kan motta transfusjoner)
  • Total bilirubin ≤ 2 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institusjonell øvre normalgrense
  • Albumin ≥ 3 g/dL
  • Kalium innenfor institusjonelt normalområde
  • Serum totalt kalsium (korrekt for serumalbumin) eller ionisert kalsium innenfor institusjonelt normalområde

  • Serumkreatinin basert på alder/kjønn som angitt i tabell 2. Pasienter som ikke oppfyller kriteriene i tabellen, men som har en 24-timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er kvalifisert.

    • Tabell 2: Serumkreatinin for alder/kjønn Serumkreatinin for alder/kjønn Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mann Kvinne < 3 år < 0,8 < 0,8 3 til < 6 år 0,8 0,8 6 til < 10 år 1 1 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

      • 16 år 1,7 1,4 Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR(63) ved å bruke data om barnelengde og statur publisert av CDC.
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 ved gated radionuklidstudie ELLER forkortende fraksjon på ≥ 27 % ved ekkokardiogram
  • Pasienten må ha et QTcF-intervall < 450 millisekunder (ms).
• Pasienter må være fri for alle kolonidannende vekstfaktor(er) (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin) i minst 7 dager før innmelding; 14 dager må ha gått dersom pasienter fikk PEG-formuleringer.
• Pasienter må godta å unngå grapefrukt eller grapefruktjuice og Sevilla (sure) appelsiner under hele studien, da disse er kjent for å forstyrre panobinostats farmakokinetikk.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi marizomib og panobinostats potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med marizomib eller panobinostat, bør amming avbrytes hvis mor behandles med marizomib eller panobinostat.
• Effekten av marizomib og panobinostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn (inkludert de som har gjennomgått en vasektomi) samtykke i å bruke prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og oppover til 3 måneder for en kvinne og 6 måneder for en mann etter siste dose av legemidlet (enten marizomib eller panobinostat, avhengig av hva som ble administrert sist). Hvis du klarer å bli gravid, vil du ta gjentatte graviditetstester under testen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har mottatt > 60 Gy total stråling til pons (f.eks. pasienter som har fått ny bestråling) på grunn av potensiell økt risiko for intratumoral blødning
• Pasienter som tidligere har hatt benmargstransplantasjon eller fått margablativ behandling
• Pasienter med implanterte CED-katetre (f.eks. Renshaw) på grunn av manglende evne til fullt ut å evaluere sykdomsstatus
• Pasienter med en historie med ryggradsstråling eller de med indikasjon for akutt ryggradsstråling (f. signifikant ledningskompresjon) (pasienter med leptomeningeal sykdom kan være kvalifisert, men bør gjennomgås med studie PI før påmelding).
• Pasienter med en historie med desorientering, hallusinasjoner eller episoder med forvirring (med mindre assosiert med en klar etiologi, f.eks. sedasjon, og fullstendig løst uten episoder i løpet av de 2 ukene før påmelding) siden diagnosen DIPG
• Pasienter med nåværende eller tidligere historie med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
• Pasienter med betydelige (dvs. som krever aktiv/pågående behandling) GI-dysfunksjon eller GI-sykdom, f.eks. inflammatorisk tarmsykdom.
• Pasienter med kronisk diaré eller pågående diaré (≥ 4 avføringer/dag).
• Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (f. alvorlige infeksjoner, psykiske lidelser eller betydelig dysfunksjon av hjerte, lunge, lever eller andre organer), som etter etterforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller sette dem i ytterligere risiko for toksisitet eller ville forstyrre med studieprosedyrene, evnen til å tildele attribusjon eller resultater.
• Eventuelle ventrikulære arytmier med unntak av benigne premature ventrikulære sammentrekninger
• Pasienter kjent for å være refraktære overfor røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner. Pasienter som mottar annen kreftbehandling eller legemiddelbehandling
• Pasienter som er pålagt å motta medisiner oppført i vedlegg B eller på annen måte er kjent for å forlenge QTc-intervallet betydelig. (Merk: Loperamidbruk er akseptabelt ved doser som ikke er høyere enn oppført i denne protokollen).
• Pasienter som tar cannabinoider, cannabinoidoljer, psykoaktive kosttilskudd, narkotika eller andre midler som potensielt kan forårsake hallusinasjoner, desorientering, forvirring eller svimmelhet
• Pasienter/foreldre/omsorgspersoner må opplyse om alle kosttilskudd og/eller alternative behandlinger som gis til pasienten. Hvis pasienten ikke vil eller kan, er ikke pasienten kvalifisert.
• Pasienter som får enzyminduserende antiepileptika og/eller valproinsyre. Pasienter er kvalifisert dersom de avbryter enzyminduserende antiepileptika og/eller valproinsyre før registrering og har en utvaskingsperiode på minst 5 halveringstider.
• Pasienter som, etter etterforskerens oppfatning, ikke er villige eller ute av stand til å returnere for nødvendige oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi eller for å overholde legemiddeladministrasjonsplanen, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor marizomib eller panobinostat
• Enhver pasient som har potensial til å få en marizomibdose mindre enn 0,2 mg