Étude de phase I sur Marizomib + Panobinostat pour les enfants atteints de DIPG (DIPG)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir DIPG, tel que défini ci-dessous, pour être éligibles à ce protocole. Étant donné le mauvais pronostic de tous les patients atteints de DIPG, les patients peuvent s'inscrire à tout moment de l'évolution de leur maladie à condition d'avoir reçu une radiothérapie standard (également définie ci-dessous) et de répondre à toutes les autres conditions d'éligibilité.
• Le DIPG est défini, pour cette étude, comme une lésion infiltrante diffuse dont l'épicentre est dans le pont, impliquant au moins les 2/3 du pont tel qu'évalué par l'imagerie T2 ou FLAIR, et sans composante exophytique majeure ou primaire, OU une pontine- lésion basée sur une biopsie prouvée non pilocytaire, gliome OMS II-IV. Le statut H3K27M sera évalué chez les patients lorsque des tissus seront disponibles, mais les patients sont éligibles quel que soit leur statut H3K27M. (La biopsie ne sera PAS effectuée dans le cadre de cette étude).
• La radiothérapie standard est définie, pour cette étude, comme une radiothérapie focale standard (photon ou proton) de 54-60 Gy, administrée sur 6 semaines (+/- 10 jours). Les patients qui reçoivent une radiothérapie standard avec une chimiothérapie concomitante peuvent être éligibles tant que d'autres critères sont remplis.
• Les patients doivent être âgés de moins de 22 ans au moment de l'inscription.
• Le patient doit être capable d'avaler les gélules entières.
• L'échelle de performance de Karnofsky (KPS, pour ≥ 16 ans) ou l'échelle de performance de Lansky (LPS, pour < 16 ans) évaluée dans les 7 jours précédant le début du traitement doit être ≥ 50 %. Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout et éveillés dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
• Les patients doivent avoir récupéré (défini comme < Grade 1 ou niveau de référence pour répondre aux critères d'éligibilité autrement définis) des toxicités aiguës liées au traitement de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant d'entrer dans cette étude.
• Les patients doivent avoir reçu leur dernière fraction de radiothérapie au moins 2 semaines avant le début du traitement.
• Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive connue au moins 21 jours avant l'inscription (42 jours si nitrosourée antérieure).

• Agent expérimental/biologique/immunothérapie (pour les agents qui correspondent à plus d'une catégorie, c'est-à-dire les agents biologiques et l'immunothérapie, utilisez le délai le plus long indiqué depuis le dernier traitement pour évaluer l'éligibilité ; contactez l'IP ou le responsable de l'étude si vous avez des questions) :

  • Le patient doit avoir récupéré (< Grade 1) de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude.

    • Pour les agents qui ont des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle des événements indésirables sont connus et discutés avec l'investigateur principal.
  • Traitement par anticorps monoclonaux et agents avec des demi-vies prolongées connues : Au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'inscription en raison du risque potentiel de pseudo-progression.
  • Inhibiteurs de point de contrôle, vaccin ou thérapie cellulaire CAR T : Au moins 3 mois doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement avant l'inscription en raison du risque de pseudo-progression.

  • Livraison améliorée par convection (CED)

    • Les patients doivent être à au moins 4 semaines de la dernière procédure CED, ne pas avoir de dispositif CED permanent à demeure et ne présenter aucun signe d'hémorragie intra-tumorale aiguë ou en cours, comme en témoigne l'IRM à écho de gradient. De plus, les patients doivent avoir récupéré (< Grade 1) de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent perfusé ou à la procédure.
  • Thérapie intra-artérielle : le patient doit être à au moins 4 semaines de la procédure la plus récente, quel que soit le ou les agents chimiothérapeutiques perfusés et aucun signe d'hémorragie intratumorale aiguë ou en cours, comme le démontre l'IRM à écho de gradient. De plus, les patients doivent avoir récupéré (< Grade 1) de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent perfusé ou à la procédure.
  • Les informations concernant toute thérapie ou procédure expérimentale antérieure, y compris (mais sans s'y limiter) le(s) agent(s), la dose, le mode d'administration, les dates d'administration, les thérapies concomitantes, toutes les toxicités signalées à ce jour et les toxicités anticipées, doivent être disponibles pour examen par ce IP de l'étude avant le recrutement du patient. Cela inclut toute thérapie expérimentale, y compris (mais sans s'y limiter) celles administrées dans d'autres pays ou dans des cliniques privées.

Si les informations sur un traitement expérimental ne sont pas disponibles ou si l'IP ne peut pas évaluer le risque potentiel continu d'un traitement antérieur, le patient n'est pas éligible.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (non pris en charge, défini comme l'absence de transfusion de plaquettes dans les 7 jours et la récupération à partir du nadir post-transfusionnel)
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL (peut recevoir des transfusions)
  • Bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • ALT(SGPT) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Albumine ≥ 3 g/dL
  • Potassium dans la plage normale de l'établissement
  • Calcium total sérique (correct pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé dans la plage normale de l'établissement

  • Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme indiqué dans le tableau 2. Patients qui ne répondent pas aux critères du tableau mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 sont éligibles.

    • Tableau 2 : Créatinine sérique pour l'âge/sexe Créatinine sérique pour l'âge/sexe Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Homme Femme < 3 ans < 0,8 < 0,8 3 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1 1 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4

      • 16 ans 1,7 1,4 Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG(63) en utilisant les données sur la taille et la taille de l'enfant publiées par le CDC.
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 par étude de radionucléide synchronisée OU fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme
  • Le patient doit avoir un intervalle QTcF < 450 millisecondes (ms).
• Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies (c.-à-d. filgrastim, sargramostime ou érythropoïétine) pendant au moins 7 jours avant l'inscription ; 14 jours doivent s'être écoulés si les patients ont reçu des formulations de PEG.
• Les patients doivent accepter d'éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (aigres) pendant toute la durée de l'étude car ceux-ci sont connus pour interférer avec la pharmacocinétique du panobinostat.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du marizomib et du panobinostat est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le marizomib ou le panobinostat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le marizomib ou le panobinostat.
• Les effets du marizomib et du panobinostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes (y compris ceux qui ont subi une vasectomie) doivent accepter d'utiliser une contraception (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à à 3 mois pour une femme et 6 mois pour un homme après la dernière dose du médicament (marizomib ou panobinostat, selon la dernière dose administrée). Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, vous aurez des tests de grossesse répétés pendant le test. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont reçu > 60 Gy de rayonnement total sur le pont (par ex. patients qui ont reçu une nouvelle irradiation) en raison du risque potentiel accru d'hémorragie intratumorale
• Patients ayant déjà subi une greffe de moelle osseuse ou ayant reçu un traitement ablatif de la moelle osseuse
• Les patients porteurs de cathéters CED implantés (par ex. Renshaw) en raison de l'incapacité d'évaluer pleinement l'état de la maladie
• Patients ayant des antécédents de radiothérapie rachidienne ou ceux ayant une indication de radiothérapie aiguë de la colonne vertébrale (par ex. compression importante du cordon) (les patients atteints d'une maladie leptoméningée peuvent être éligibles mais doivent être examinés avec l'IP de l'étude avant l'inscription).
• Patients ayant des antécédents de désorientation, d'hallucinations ou d'épisodes de confusion (sauf si associés à une étiologie claire, par ex. sédation, et complètement résolu sans épisodes dans les 2 semaines précédant l'inscription) depuis le diagnostic de DIPG
• Patients ayant des antécédents actuels ou antérieurs de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• Les patients atteints de troubles significatifs (c. nécessitant un traitement actif/en cours) dysfonctionnement gastro-intestinal ou maladie gastro-intestinale, par ex. maladie inflammatoire de l'intestin.
• Patients souffrant de diarrhée chronique ou de diarrhée actuelle (≥ 4 selles/jour).
• Les patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (par ex. infections graves, maladie mentale ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif), qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique ou l'exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférerait avec les procédures d'étude, la capacité d'attribuer une attribution ou des résultats.
• Toute arythmie ventriculaire à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
• Patients connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes. Patients recevant tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental
• Les patients qui doivent recevoir l'un des médicaments énumérés à l'annexe B ou dont on sait qu'ils allongent considérablement l'intervalle QTc. (Remarque : l'utilisation du lopéramide est acceptable à des doses ne dépassant pas celles indiquées dans ce protocole).
• Les patients qui prennent des cannabinoïdes, des huiles cannabinoïdes, tout supplément psychoactif, des narcotiques ou tout agent susceptible de provoquer des hallucinations, une désorientation, une confusion ou des étourdissements
• Les patients/parents/soignants doivent divulguer tous les suppléments et/ou thérapies alternatives administrés au patient. S'il ne veut pas ou ne peut pas, le patient n'est pas éligible.
• Patients recevant des antiépileptiques inducteurs enzymatiques et/ou de l'acide valproïque. Les patients sont éligibles s'ils arrêtent les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques et/ou l'acide valproïque avant l'inscription et ont une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies.
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude
• Hypersensibilité connue ou suspectée au marizomib ou au panobinostat
• Tout patient susceptible de recevoir une dose de marizomib inférieure à 0,2 mg