Vaiheen I tutkimus marizomibista + panobinostaatista lapsille, joilla on DIPG (DIPG)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava alla määritelty DIPG, jotta he voivat käyttää tätä protokollaa. Kaikkien DIPG-potilaiden huonon ennusteen vuoksi potilaat voivat ilmoittautua missä tahansa vaiheessa sairautensa, jos he ovat saaneet tavanomaista sädehoitoa (määritelty myös alla) ja täyttävät kaikki muut kelpoisuusvaatimukset.
• DIPG määritellään tässä tutkimuksessa diffuusisti infiltratiiviseksi vaurioksi, jonka episentrumi on sillassa ja joka käsittää vähintään 2/3 silmistä T2- tai FLAIR-kuvannuksella arvioituna ja jossa ei ole merkittävää tai primaarista eksofyyttistä komponenttia, TAI pontine- perustuu vaurioon, joka on biopsialla todistettu ei-pilosyyttinen, WHO II-IV gliooma. H3K27M-status arvioidaan potilailla, kun kudosta on saatavilla, mutta potilaat ovat kelvollisia H3K27M-tilasta riippumatta. (Biopsia EI suoriteta osana tätä tutkimusta).
• Standardi sädehoito määritellään tässä tutkimuksessa 54-60 Gy:n standardin fokaaliseksi (fotoni- tai protoni-) sädehoidoksi, jota annetaan 6 viikon (+/- 10 päivää). Potilaat, jotka saavat tavanomaista sädehoitoa samanaikaisen kemoterapian kanssa, voivat olla kelvollisia, kunhan muut kriteerit täyttyvät.
• Potilaiden tulee olla alle 22-vuotiaita ilmoittautumishetkellä.
• Potilaan on kyettävä nielemään kapselit kokonaisina.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, ≥ 16-vuotiaille) tai Lansky Performance Scale (LPS, < 16-vuotiaille) arvioitu 7 päivää ennen hoidon aloittamista on oltava ≥ 50 %. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään neurologisten vajeiden vuoksi, mutta jotka ovat hereillä ja ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
• Potilaiden on oltava toipuneet (määritelty < aste 1 tai lähtötaso, jotta ne täyttävät muutoin määritellyt kelpoisuuskriteerit) kaikista aiemmista kemoterapia-, immunoterapia- tai sädehoidon akuuteista hoitoon liittyvistä toksisuudesta ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen osa sädehoitoa vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista.
• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen tunnettu myelosuppressiivista kemoterapia-annos vähintään 21 päivää ennen osallistumista (42 päivää, jos he ovat saaneet nitrosoureaa).

• Tutkimus/biologiset aineet/immunoterapia (useampaan kuin yhteen luokkaan soveltuvien aineiden, eli biologisten ja immunoterapian, kelpoisuuden arvioimiseksi on käytettävä pisintä edellisen hoidon jälkeen ilmoitettua aikapistettä; ota yhteyttä PI:hen tai tutkimusjohtajaan, jos sinulla on kysyttävää):

  • Potilaan on täytynyt toipua (< aste 1) mistä tahansa aineeseen mahdollisesti liittyvästä akuutista toksisuudesta ja saanut viimeisen annoksensa tutkittavaa tai biologista ainetta ≥ 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

    • Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan yli, jonka aikana haittatapahtumia tiedetään esiintyvän, ja niistä on keskusteltava päätutkijan kanssa.
  • Monoklonaalinen vasta-ainehoito ja aineet, joiden puoliintumisaika tunnetaan pidentyneenä: Vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen tutkimusta pseudoprogression mahdollisen riskin vuoksi.
  • Tarkistuspisteen estäjät, rokote tai CAR T-soluhoito: Edellisestä hoidosta on oltava kulunut vähintään 3 kuukautta ennen rekisteröintiä pseudoetenemisen riskin vuoksi.

  • Convection Enhanced Delivery (CED)

    • Potilailla on oltava vähintään 4 viikkoa edellisestä CED-toimenpiteestä, heillä ei ole pysyvää CED-laitetta eikä merkkejä akuutista tai jatkuvasta kasvaimen sisäisestä verenvuodosta, kuten gradienttikaiku-MRI osoittaa. Lisäksi potilaiden on oltava toipuneet (< aste 1) kaikista akuutista toksisuudesta, joka mahdollisesti liittyy infusoituun aineeseen tai toimenpideeseen.
  • Valtimonsisäinen hoito: Potilaan on oltava vähintään 4 viikkoa viimeisimmästä toimenpiteestä riippumatta infusoiduista kemoterapeuttisista aineista eikä merkkejä akuutista tai jatkuvasta kasvaimensisäisestä verenvuodosta, kuten gradienttikaiku-MRI osoittaa. Lisäksi potilaiden on oltava toipuneet (< aste 1) kaikista akuutista toksisuudesta, joka mahdollisesti liittyy infusoituun aineeseen tai toimenpideeseen.
  • Tietojen kaikista aikaisemmista tutkimushoidoista tai toimenpiteistä, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) aine(t), annos, antotapa, antopäivämäärät, samanaikaiset hoidot, kaikki tähän mennessä raportoidut toksisuudet ja odotetut toksisuudet, on oltava saatavilla tämän arvioitavaksi. tutkia PI ennen potilaan rekisteröintiä. Tämä sisältää kaiken tutkittavan hoidon, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) muissa maissa tai yksityisillä klinikoilla annettavat.

Jos tietoa tutkittavasta hoidosta ei ole saatavilla tai PI ei pysty arvioimaan aiemman hoidon jatkuvaa mahdollista riskiä, ​​potilas ei ole kelvollinen.

• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 (tukeamaton, määritellään verihiutaleiden siirtoa 7 vuorokauden sisällä ja verensiirron jälkeisestä alhaisimmasta toipumisesta)
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 8 g/dl (voi saada verensiirtoja)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin yläraja (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x laitoksen normaalin yläraja
  • Albumiini ≥ 3 g/dl
  • Kalium laitoksen normaalialueella
  • Seerumin kokonaiskalsium (oikein seerumin albumiinille) tai ionisoitu kalsium laitoksen normaalialueella

  • Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella taulukon 2 mukaisesti. Potilaat, jotka eivät täytä taulukon kriteerejä, mutta joiden 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai GFR (radioisotooppi tai iotalamaatti) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ovat tukikelpoisia.

    • Taulukko 2: Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen mukaan Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen mukaan Ikä Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl) Mies Nainen < 3 vuotta < 0,8 < 0,8 3 - < 6 vuotta 0,8 0,8 6 - < 10 vuotta 1 1 10 - < 13 vuotta 1,2 1,2 13 - < 16 vuotta 1,5 1,4

      • 16 vuotta 1,7 1,4 Tämän taulukon kreatiniinikynnysarvot johdettiin Schwartzin kaavasta GFR(63) arvioimiseksi käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituuden ja kasvun tietoja.
  • Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 portitetun radionukliditutkimuksen perusteella TAI lyhentävä fraktio ≥ 27 % kaikukardiogrammissa
  • Potilaan QTcF-ajan on oltava < 450 millisekuntia (ms).
• Potilaiden on poistettava kaikki pesäkkeitä muodostavat kasvutekijät (ts. filgrastiimia, sargramostiimia tai erytropoietiinia) vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista; 14 päivän on oltava kulunut, jos potilaat saivat PEG-formulaatioita.
• Potilaiden on suostuttava välttämään greippiä tai greippimehua ja Sevillan (happamia) appelsiineja koko tutkimuksen ajan, koska niiden tiedetään häiritsevän panobinostaatin farmakokinetiikkaa.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska maritsomibin ja panobinostaatin mahdollisia teratogeenisia tai aborttivaikutuksia ei tunneta. Koska äidin maritsomibilla tai panobinostaatilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan maritsomibilla tai panobinostaatilla.
• Maritsomibin ja panobinostaatin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten (mukaan lukien ne, joille on tehty vasektomia) on suostuttava käyttämään ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja siitä ylöspäin. 3 kuukautta naisilla ja 6 kuukautta miehillä viimeisen lääkeannoksen jälkeen (joko maritsomibi tai panobinostaatti sen mukaan, kumpi annetaan viimeksi). Jos voit tulla raskaaksi, sinulle tehdään toistetut raskaustestit testin aikana. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet yli 60 Gy:n kokonaissäteilyä potilaan (esim. potilaat, jotka ovat saaneet uudelleensäteilytystä) kasvaimen sisäisen verenvuodon mahdollisen lisääntyneen riskin vuoksi
• Potilaat, joille on aiemmin tehty luuydinsiirto tai jotka ovat saaneet luuytimen ablatiivista hoitoa
• Potilaat, joilla on istutettu CED-katetri (esim. Renshaw) johtuen kyvyttömyydestä arvioida täysin sairauden tilaa
• Potilaat, joilla on ollut selkärangan säteilyä tai selkärangan akuutin säteilyn käyttöaihe (esim. merkittävä napanuoran kompressio) (Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus, voivat olla kelvollisia, mutta heidät tulee tarkistaa tutkimuksen PI:n kanssa ennen osallistumista).
• Potilaat, joilla on ollut desorientaatiota, hallusinaatioita tai sekavuusjaksoja (ellei niillä ole selkeää etiologiaa, esim. sedaatio ja paranivat täysin ilman jaksoja 2 viikkoa ennen ilmoittautumista) DIPG-diagnoosin jälkeen
• Potilaat, joilla on tai on aiemmin ollut posterior reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)
• Potilaat, joilla on merkittäviä (esim. aktiivista/jatkuvaa hoitoa vaativa) GI-häiriö tai GI-sairaus, esim. tulehduksellinen suolistosairaus.
• Potilaat, joilla on krooninen tai jatkuva ripuli (≥ 4 ulostetta/vrk).
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (esim. vakavat infektiot, mielisairaus tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka tutkijan mielestä heikentäisivät potilaan kykyä sietää protokollahoitoa tai aiheuttaisivat lisäriskin myrkyllisyydelle tai häiritsisivät tutkimusmenetelmien, kyvyn määrittää attribuutio tai tulokset.
• Kaikki kammiorytmihäiriöt, lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
• Potilaat, joiden tiedetään olevan vastustuskykyisiä punasolujen tai verihiutaleiden siirroille. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta syöpähoitoa tai tutkimuslääkehoitoa
• Potilaat, joiden on saatava mitä tahansa liitteessä B lueteltua lääkettä tai joiden tiedetään muutoin pidentävän QTc-aikaa merkittävästi. (Huomaa: Loperamidin käyttö on hyväksyttävää annoksina, jotka eivät ole suurempia kuin tässä protokollassa on lueteltu).
• Potilaat, jotka käyttävät kannabinoideja, kannabinoidiöljyjä, mitä tahansa psykoaktiivista lisäravinnetta, huumeita tai mitä tahansa ainetta, joka voi mahdollisesti aiheuttaa hallusinaatioita, sekavuutta, sekavuutta tai huimausta
• Potilaiden/vanhempien/hoitajien on ilmoitettava kaikki potilaalle annettavat lisäravinteet ja/tai vaihtoehtoiset hoidot. Jos potilas ei halua tai kykene, hän ei ole kelvollinen.
• Potilaat, jotka saavat entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä ja/tai valproiinihappoa. Potilaat ovat kelvollisia, jos he lopettavat entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden ja/tai valproiinihapon käytön ennen tutkimukseen osallistumista ja heillä on vähintään 5 puoliintumisaikaa.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät halua tai pysty palaamaan vaadituille seurantakäynneille tai hankkimaan seurantatutkimuksia, jotka ovat tarpeen hoidon toksisuuden arvioimiseksi tai lääkkeen antosuunnitelman, muiden tutkimusmenettelyjen ja tutkimusrajoitusten noudattamiseksi
• Tunnettu tai epäilty yliherkkyys maritsomibille tai panobinostaatille
• Kaikki potilaat, joilla on mahdollisuus saada alle 0,2 mg:n maritsomibiannos