Fas I-studie av Marizomib + Panobinostat för barn med DIPG (DIPG)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha DIPG, enligt definitionen nedan, för att vara berättigade till detta protokoll. Med tanke på den dåliga prognosen för alla patienter med DIPG kan patienter anmäla sig när som helst i sjukdomsförloppet förutsatt att de har fått standardstrålbehandling (även definierad nedan) och uppfyller alla andra behörighetskrav.
• DIPG definieras, för denna studie, som en diffust infiltrerande lesion med epicentret i pons, som involverar minst 2/3 av pons enligt T2- eller FLAIR-avbildning, och utan någon större eller primär exofytisk komponent, ELLER en pontin- baserad lesion som är biopsibeprövad icke-pilocytisk, WHO II-IV gliom. H3K27M-status kommer att bedömas hos patienter när vävnad är tillgänglig, men patienter är berättigade oavsett H3K27M-status. (Biopsi kommer INTE att utföras som en del av denna studie).
• Standardstrålterapi definieras för denna studie som 54-60 Gy standard fokal (foton eller proton) strålbehandling, administrerad över 6 veckor (+/- 10 dagar). Patienter som får standardstrålbehandling med samtidig kemoterapi kan vara berättigade så länge andra kriterier är uppfyllda.
• Patienterna måste vara < 22 år vid tidpunkten för inskrivningen.
• Patienten måste kunna svälja kapslar hela.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, för ≥ 16 års ålder) eller Lansky Performance Scale (LPS, för < 16 års ålder) bedömda inom 7 dagar före behandlingsstart måste vara ≥ 50 %. Patienter som inte kan gå på grund av neurologiska brister, men som är uppe och vakna i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.
• Patienter måste ha återhämtat sig (definierat som < Grad 1 eller baslinje för att uppfylla annars definierade behörighetskriterier) från akuta behandlingsrelaterade toxiciteter av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de påbörjade denna studie.
• Patienterna måste ha fått sin sista del av strålbehandlingen minst 2 veckor innan behandlingen påbörjas.
• Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv kemoterapi minst 21 dagar före inskrivningen (42 dagar om tidigare nitrosourea).

• Utrednings-/biologiskt medel/immunterapi (för medel som passar mer än en kategori, t.ex. biologisk och immunterapi, använd den längsta indikerade tidpunkten sedan senaste behandling för att bedöma lämpligheten; kontakta PI eller studieordförande om några frågor):

  • Patienten måste ha återhämtat sig (< grad 1) från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av det prövningsmedlet eller det biologiska medlet ≥ 7 dagar före studieregistreringen.

    • För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa och diskuteras med huvudprövare.
  • Monoklonal antikroppsbehandling och medel med känd förlängd halveringstid: Minst tre halveringstider måste ha förflutit före inskrivningen på grund av den potentiella risken för pseudoprogression.
  • Checkpoint-hämmare, vaccin eller CAR T-cellsbehandling: Minst 3 månader måste ha förflutit från senaste behandling före inskrivning på grund av risken för pseudoprogression.

  • Convection Enhanced Delivery (CED)

    • Patienterna måste vara minst 4 veckor efter det senaste CED-ingreppet, inte ha någon permanent inneboende CED-enhet och inga tecken på akut eller pågående intratumoral blödning, vilket framgår av gradienteko-MR. Dessutom måste patienterna ha återhämtat sig (< grad 1) från eventuell akut toxicitet som kan vara relaterad till det infunderade medlet eller proceduren.
  • Intraarteriell terapi: Patienten måste vara minst 4 veckor efter det senaste ingreppet, oavsett kemoterapeutiskt medel som infunderats och inga tecken på akut eller pågående intratumoral blödning, vilket framgår av gradienteko-MR. Dessutom måste patienterna ha återhämtat sig (< grad 1) från eventuell akut toxicitet som kan vara relaterad till det infunderade medlet eller proceduren.
  • Information om eventuell tidigare undersökningsterapi eller -procedur, inklusive (men inte begränsat till) medel, dos, administreringssätt, administreringsdatum, samtidiga terapier, alla toxiciteter som rapporterats hittills och förväntade toxiciteter, måste finnas tillgänglig för granskning av denna studera PI före patientregistrering. Detta inkluderar all utredningsterapi, inklusive (men inte begränsat till) den som ges i andra länder eller på privata kliniker.

Om information om en undersökningsterapi inte är tillgänglig eller PI inte kan bedöma pågående potentiell risk för en tidigare terapi, är patienten inte kvalificerad.

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm3
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 (ostödd, definierad som ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar och återhämtning från nadir efter transfusion)
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL (kan få transfusioner)
  • Totalt bilirubin ≤ 2 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionell övre normalgräns
  • Albumin ≥ 3 g/dL
  • Kalium inom institutionellt normalområde
  • Totalt kalcium i serum (korrekt för serumalbumin) eller joniserat kalcium inom institutionellt normalområde

  • Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt tabell 2. Patienter som inte uppfyller kriterierna i tabellen men som har en 24-timmars kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iotalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 är berättigade.

    • Tabell 2: Serumkreatinin för ålder/kön Serumkreatinin för ålder/kön Ålder Maximalt serumkreatinin (mg/dL) Man Kvinna < 3 år < 0,8 < 0,8 3 till < 6 år 0,8 0,8 6 till < 10 år 1 1 10 till < 13 år 1,2 1,2 13 till < 16 år 1,5 1,4

      • 16 år 1,7 1,4 Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz-formeln för att uppskatta GFR(63) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 genom gated radionuklidstudie ELLER förkortningsfraktion på ≥ 27 % med ekokardiogram
  • Patienten måste ha ett QTcF-intervall < 450 millisekunder (ms).
• Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer (dvs. filgrastim, sargramostim eller erytropoietin) i minst 7 dagar före inskrivning; 14 dagar måste ha förflutit om patienter fått PEG-formuleringar.
• Patienterna måste gå med på att undvika grapefrukt eller grapefruktjuice och Sevilla (sura) apelsiner under hela studien eftersom dessa är kända för att störa panobinostats farmakokinetik.
• Gravida och ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom marizomib och panobinostats potential för teratogena eller abortframkallande effekter är okänd. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med marizomib eller panobinostat, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med marizomib eller panobinostat.
• Effekterna av marizomib och panobinostat på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män (inklusive de som har genomgått en vasektomi) samtycka till att använda preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet och uppåt. till 3 månader för en kvinna och 6 månader för en man efter den sista dosen av läkemedlet (antingen marizomib eller panobinostat, beroende på vilket som administreras sist). Om du kan bli gravid kommer du att göra upprepade graviditetstest under testet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått > 60 Gy total strålning till pons (t.ex. patienter som har fått återbestrålning) på grund av potentiell ökad risk för intratumoral blödning
• Patienter som tidigare har genomgått benmärgstransplantation eller fått märgsablativ behandling
• Patienter med implanterade CED-katetrar (t.ex. Renshaw) på grund av oförmåga att helt utvärdera sjukdomsstatus
• Patienter med en historia av ryggradsstrålning eller de med en indikation för akut ryggradsstrålning (t. signifikant sladdkompression) (Patienter med leptomeningeal sjukdom kan vara berättigade men bör granskas med studie PI före inskrivning).
• Patienter med en historia av desorientering, hallucinationer eller episoder av förvirring (såvida de inte är förknippade med en tydlig etiologi, t.ex. sedering och helt försvunnit utan några episoder under de två veckorna före inskrivningen) sedan diagnosen DIPG
• Patienter med aktuell eller tidigare historia av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
• Patienter med betydande (dvs. kräver aktiv/pågående behandling) GI-dysfunktion eller GI-sjukdom, t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom.
• Patienter med kronisk diarré eller pågående diarré (≥ 4 avföring/dag).
• Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (t. allvarliga infektioner, psykisk sjukdom eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling eller utsätta dem för ytterligare risk för toxicitet eller skulle störa med studieprocedurerna, förmågan att tilldela attribution eller resultat.
• Alla ventrikulära arytmier med undantag för benigna prematura ventrikulära kontraktioner
• Patienter som är kända för att vara refraktära mot transfusioner av röda blodkroppar eller blodplättar. Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling
• Patienter som måste få någon medicin som anges i bilaga B eller som på annat sätt är känd för att avsevärt förlänga QTc-intervallet. (Obs: Loperamidanvändning är acceptabel vid doser som inte är högre än de som anges i detta protokoll).
• Patienter som tar cannabinoider, cannabinoidoljor, något psykoaktivt tillskott, narkotika eller andra medel som potentiellt kan orsaka hallucinationer, desorientering, förvirring eller yrsel
• Patienter/föräldrar/vårdgivare måste avslöja alla kosttillskott och/eller alternativa behandlingar som ges till patienten. Om patienten inte vill eller kan, är inte patienten berättigad.
• Patienter som får enzyminducerande antiepileptika och/eller valproinsyra. Patienter är berättigade om de avbryter behandlingen med enzyminducerande antiepileptika och/eller valproinsyra före inskrivningen och har en tvättperiod på minst 5 halveringstider.
• Patienter som, enligt utredarens åsikt, är ovilliga eller oförmögna att återvända för nödvändiga uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi eller för att följa läkemedelsadministrationsplanen, andra studieprocedurer och studierestriktioner
• Känd eller misstänkt överkänslighet mot marizomib eller panobinostat
• Varje patient som har potential att få en marizomibdos mindre än 0,2 mg