Fase I undersøgelse af Marizomib + Panobinostat til børn med DIPG (DIPG)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have DIPG, som defineret nedenfor, for at være berettiget til denne protokol. I betragtning af den dårlige prognose for alle patienter med DIPG kan patienter tilmeldes på et hvilket som helst tidspunkt i deres sygdomsforløb, forudsat at de har modtaget standard strålebehandling (også defineret nedenfor) og opfylder alle andre berettigelseskrav.
• DIPG er for denne undersøgelse defineret som en diffust infiltrativ læsion med epicentret i pons, der involverer mindst 2/3 af pons som vurderet ved T2- eller FLAIR-billeddannelse, og uden større eller primær eksofytisk komponent, ELLER en pontin- baseret læsion, der er biopsi bevist ikke-pilocytisk, WHO II-IV gliom. H3K27M-status vil blive vurderet hos patienter, når væv er tilgængeligt, men patienter er kvalificerede uanset H3K27M-status. (Biopsi vil IKKE blive udført som en del af denne undersøgelse).
• Standard strålebehandling er defineret for denne undersøgelse som 54-60 Gy standard fokal (foton eller proton) strålebehandling, administreret over 6 uger (+/- 10 dage). Patienter, der modtager standard strålebehandling med samtidig kemoterapi, kan være berettigede, så længe andre kriterier er opfyldt.
• Patienter skal være < 22 år på indskrivningstidspunktet.
• Patienten skal være i stand til at sluge kapslerne hele.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, for ≥ 16 år) eller Lansky Performance Scale (LPS, for < 16 år) vurderet inden for 7 dage før behandlingsstart skal være ≥ 50 %. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som er oppe og vågne i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.
• Patienter skal være kommet sig (defineret som < Grade 1 eller baseline for at opfylde ellers definerede berettigelseskriterier) fra akut behandlingsrelaterede toksiciteter af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
• Patienter skal have modtaget deres sidste fraktion af strålebehandling mindst 2 uger før behandlingsstart.
• Patienterne skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv kemoterapi mindst 21 dage før optagelse (42 dage hvis tidligere nitrosourea).

• Undersøgelses-/biologisk middel/immunterapi (for midler, der passer til mere end én kategori, dvs. biologisk og immunterapi, skal du bruge det længste tidspunkt, der er angivet siden sidste behandling, til at vurdere egnethed; kontakt PI eller studieformand, hvis der er spørgsmål):

  • Patienten skal være kommet sig (< grad 1) fra enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet, og have modtaget deres sidste dosis af det forsøgsmæssige eller biologiske middel ≥ 7 dage før studieindskrivning.

    • For midler, der har kendte bivirkninger, der forekommer mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger, og diskuteres med den primære investigator.
  • Monoklonal antistofbehandling og midler med kendte forlængede halveringstider: Mindst tre halveringstider skal være gået før optagelse på grund af den potentielle risiko for pseudoprogression.
  • Checkpoint-hæmmere, vaccine eller CAR T-cellebehandling: Der skal være gået mindst 3 måneder fra sidste behandling før indskrivning på grund af risikoen for pseudo-progression.

  • Konvektionsforbedret levering (CED)

    • Patienter skal være mindst 4 uger efter sidste CED-procedure, ikke have nogen permanent indlagt CED-anordning og ingen tegn på akut eller igangværende intratumoral blødning som vist ved gradientekko-MR. Derudover skal patienter være kommet sig (< grad 1) fra enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til det infunderede middel eller procedure.
  • Intraarteriel terapi: Patienten skal være mindst 4 uger efter den seneste procedure, uanset hvilket eller de kemoterapeutiske midler, der er infunderet, og ingen tegn på akut eller igangværende intratumoral blødning som vist ved gradient ekko MR. Derudover skal patienter være kommet sig (< grad 1) fra enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til det infunderede middel eller procedure.
  • Oplysninger vedrørende enhver tidligere undersøgelsesterapi eller -procedure, inklusive (men ikke begrænset til) midler, dosis, indgivelsesmåde, indgivelsesdatoer, samtidige terapier, alle toksiciteter rapporteret til dato og forventede toksiciteter, skal være tilgængelige for gennemgang af denne undersøgelse PI før patientindskrivning. Dette inkluderer enhver undersøgelsesterapi, inklusive (men ikke begrænset til) dem, der gives i andre lande eller i private klinikker.

Hvis information om en forsøgsbehandling ikke er tilgængelig, eller PI ikke kan vurdere den igangværende potentielle risiko for en tidligere behandling, er patienten ikke kvalificeret.

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage, og genopretning fra post-transfusion nadir)
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL (kan modtage transfusioner)
  • Total bilirubin ≤ 2 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionel øvre normalgrænse
  • Albumin ≥ 3 g/dL
  • Kalium inden for institutionelt normalområde
  • Serum totalt calcium (korrekt for serumalbumin) eller ioniseret calcium inden for institutionelt normalområde

  • Serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet i tabel 2. Patienter, der ikke opfylder kriterierne i tabellen, men som har en 24-timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 er støtteberettigede.

    • Tabel 2: Serumkreatinin for alder/køn Serumkreatinin for alder/køn Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Mand Kvinde < 3 år < 0,8 < 0,8 3 til < 6 år 0,8 0,8 6 til < 10 år 1 1 10 til < 13 år 1,2 1,2 13 til < 16 år 1,5 1,4

      • 16 år 1,7 1,4 Kreatinin-tærskelværdierne i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR(63) ved brug af børnelængde- og staturdata offentliggjort af CDC.
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 ved gated radionuklidundersøgelse ELLER afkortningsfraktion på ≥ 27 % ved ekkokardiogram
  • Patienten skal have et QTcF-interval < 450 millisekunder (ms).
• Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer (dvs. filgrastim, sargramostim eller erythropoietin) i mindst 7 dage før indskrivning; Der skal være gået 14 dage, hvis patienter fik PEG-formuleringer.
• Patienterne skal acceptere at undgå grapefrugt eller grapefrugtjuice og Sevilla (sure) appelsiner under hele undersøgelsen, da disse er kendt for at forstyrre panobinostats farmakokinetik.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi marizomib og panobinostats potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med marizomib eller panobinostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med marizomib eller panobinostat.
• Virkningerne af marizomib og panobinostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd (inklusive dem, der har fået foretaget en vasektomi) acceptere at bruge prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og opefter. til 3 måneder for en kvinde og 6 måneder for en mand efter den sidste dosis af lægemidlet (enten marizomib eller panobinostat, alt efter hvad der indgives sidst). Hvis du er i stand til at blive gravid, vil du have gentagne graviditetstest under testen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget > 60 Gy total stråling til pons (f.eks. patienter, der har modtaget genbestråling) på grund af potentiel øget risiko for intratumoral blødning
• Patienter, der tidligere har fået knoglemarvstransplantation eller har modtaget marv ablativ behandling
• Patienter med implanterede CED-katetre (f.eks. Renshaw) på grund af manglende evne til fuldt ud at evaluere sygdomsstatus
• Patienter med en historie med spinal stråling eller patienter med en indikation for akut rygsøjlestråling (f. signifikant ledningskompression) (Patienter med leptomeningeal sygdom kan være berettigede, men bør gennemgås med undersøgelses PI før tilmelding).
• Patienter med en historie med desorientering, hallucinationer eller episoder med forvirring (medmindre det er forbundet med en klar ætiologi, f.eks. sedation og fuldt løst uden episoder i de 2 uger før indskrivning) siden diagnosen DIPG
• Patienter med nuværende eller tidligere historie med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)
• Patienter med betydelige (dvs. kræver aktiv/igangværende behandling) GI-dysfunktion eller GI-sygdom, f.eks. inflammatorisk tarmsygdom.
• Patienter med kronisk diarré eller aktuel diarré (≥ 4 afføringer/dag).
• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (f. alvorlige infektioner, psykisk sygdom eller signifikant dysfunktion af hjerte-, lunge-, lever- eller andre organer), der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller sætte dem i yderligere risiko for toksicitet eller ville interferere med undersøgelsesprocedurerne, evnen til at tildele attributter eller resultater.
• Enhver ventrikulær arytmi med undtagelse af benigne præmature ventrikulære kontraktioner
• Patienter, der vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner. Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller lægemiddelbehandling
• Patienter, som er forpligtet til at modtage medicin anført i appendiks B eller på anden måde vides at forlænge QTc-intervallet betydeligt. (Bemærk: Loperamidbrug er acceptabelt ved doser, der ikke er højere end anført i denne protokol).
• Patienter, der tager cannabinoider, cannabinoidolier, ethvert psykoaktivt tilskud, narkotika eller ethvert middel, der potentielt kan forårsage hallucinationer, desorientering, forvirring eller svimmelhed
• Patienter/forældre/plejere skal oplyse alle kosttilskud og/eller alternative behandlinger, der administreres til patienten. Hvis patienten ikke vil eller kan, er patienten ikke berettiget.
• Patienter, der får enzym-inducerende antiepileptika og/eller valproinsyre. Patienter er berettigede, hvis de ophører med enzym-inducerende antiepileptika og/eller valproinsyre før indskrivning og har en udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider.
• Patienter, som efter investigators mening er uvillige eller ude af stand til at vende tilbage til nødvendige opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for marizomib eller panobinostat
• Enhver patient, der har potentiale til at modtage en marizomibdosis på mindre end 0,2 mg