Fase I-studie van Marizomib + Panobinostat voor kinderen met DIPG (DIPG)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten DIPG hebben, zoals hieronder gedefinieerd, om in aanmerking te komen voor dit protocol. Gezien de slechte prognose van alle patiënten met DIPG, kunnen patiënten op elk moment van hun ziekteverloop worden ingeschreven, op voorwaarde dat ze standaard bestralingstherapie hebben gekregen (ook hieronder gedefinieerd) en aan alle andere geschiktheidsvereisten voldoen.
• DIPG wordt voor deze studie gedefinieerd als een diffuus infiltratieve laesie met het epicentrum in de pons, waarbij ten minste 2/3 van de pons betrokken is, zoals beoordeeld door T2- of FLAIR-beeldvorming, en zonder grote of primaire exofytische component, OF een pontine- gebaseerde laesie die door biopsie is bewezen niet-pilocytair, WHO II-IV glioom. De H3K27M-status wordt beoordeeld bij patiënten wanneer er weefsel beschikbaar is, maar patiënten komen in aanmerking ongeacht de H3K27M-status. (Biopsie zal NIET worden uitgevoerd als onderdeel van deze studie).
• Standaard bestralingstherapie wordt voor deze studie gedefinieerd als 54-60 Gy standaard focale (fotonen of protonen) bestralingstherapie, toegediend gedurende 6 weken (+/- 10 dagen). Patiënten die standaard bestralingstherapie met gelijktijdige chemotherapie krijgen, kunnen in aanmerking komen zolang aan andere criteria wordt voldaan.
• Patiënten moeten < 22 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
• De patiënt moet de capsules heel kunnen doorslikken.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, voor ≥ 16 jaar) of Lansky Performance Scale (LPS, voor < 16 jaar) beoordeeld binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling moet ≥ 50% zijn. Patiënten die niet in staat zijn om te lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die wakker en wakker in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
• Patiënten moeten hersteld zijn (gedefinieerd als <Graad 1 of baseline om te voldoen aan anderszins gedefinieerde geschiktheidscriteria) van acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek begonnen.
• Patiënten moeten hun laatste fractie van bestralingstherapie ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling hebben gekregen.
• Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve chemotherapie ten minste 21 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben gekregen (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).

• Onderzoek/biologisch agens/immunotherapie (voor middelen die in meer dan één categorie passen, d.w.z. biologisch en immunotherapie, gebruik het langste aangegeven tijdspunt sinds de laatste therapie om te beoordelen of u in aanmerking komt; neem bij vragen contact op met PI of de studievoorzitter):

  • De patiënt moet hersteld zijn (<Graad 1) van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het agens en de laatste dosis van het onderzoeks- of biologische agens ≥ 7 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek hebben gekregen.

    • Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn en moet deze worden besproken met de hoofdonderzoeker.
  • Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen met een bekende verlengde halfwaardetijd: er moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan registratie vanwege het potentiële risico op pseudoprogressie.
  • Checkpoint-remmers, vaccin of CAR-T-celtherapie: er moeten ten minste 3 maanden zijn verstreken vanaf de laatste behandeling voorafgaand aan inschrijving vanwege het risico op pseudo-progressie.

  • Convection Enhanced Delivery (CED)

    • Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van de laatste CED-procedure, geen permanent inwonend CED-apparaat hebben en geen bewijs van acute of aanhoudende intratumorale bloeding zoals aangetoond door gradiënt-echo-MRI. Bovendien moeten patiënten hersteld zijn (< Graad 1) van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het geïnfundeerde middel of de procedure.
  • Intra-arteriële therapie: de patiënt moet ten minste 4 weken verwijderd zijn van de meest recente procedure, ongeacht of chemotherapeutische middelen zijn toegediend en er geen bewijs is van acute of aanhoudende intratumorale bloeding zoals aangetoond door gradiënt-echo-MRI. Bovendien moeten patiënten hersteld zijn (< Graad 1) van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het geïnfundeerde middel of de procedure.
  • Informatie over eerdere onderzoekstherapieën of -procedures, inclusief (maar niet beperkt tot) middel(en), dosis, wijze van toediening, data van toediening, gelijktijdige therapieën, alle tot op heden gerapporteerde toxiciteiten en verwachte toxiciteiten, moet beschikbaar zijn voor beoordeling door deze bestudeer PI voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt. Dit omvat alle onderzoekstherapieën, inclusief (maar niet beperkt tot) therapieën die in andere landen of in privéklinieken worden gegeven.

Als informatie over een onderzoekstherapie niet beschikbaar is of als de PI het aanhoudende potentiële risico van een eerdere therapie niet kan beoordelen, komt de patiënt niet in aanmerking.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/ mm3 (niet-ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen, en herstel van nadir na transfusie)
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL (kan transfusies krijgen)
  • Totaal bilirubine ≤ 2 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionele bovengrens van normaal
  • Albumine ≥ 3 g/dL
  • Kalium binnen institutioneel normaal bereik
  • Serum totaal calcium (correct voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium binnen institutioneel normaal bereik

  • Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals vermeld in tabel 2. Patiënten die niet voldoen aan de criteria in de tabel maar die een 24-uurs creatinineklaring of GFR (radio-isotoop of iothalamaat) ≥ 70 ml/min/1,73 hebben m² komen in aanmerking.

    • Tabel 2: Serumcreatinine voor leeftijd/geslacht Serumcreatinine voor leeftijd/geslacht Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw < 3 jaar < 0,8 < 0,8 3 tot < 6 jaar 0,8 0,8 6 tot < 10 jaar 1 1 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4

      • 16 jaar 1,7 1,4 De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de formule van Schwartz voor het schatten van de GFR(63) met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.
  • Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50 door gated radionuclide-onderzoek OF verkortingsfractie van ≥ 27% door echocardiogram
  • Patiënt moet een QTcF-interval hebben < 450 milliseconden (ms).
• Patiënten moeten vrij zijn van alle kolonievormende groeifactor(en) (d.w.z. filgrastim, sargramostim of erytropoëtine) gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving; Er moeten 14 dagen zijn verstreken als patiënten PEG-formuleringen kregen.
• Patiënten moeten ermee instemmen grapefruit of grapefruitsap en Sevilla (zure) sinaasappels tijdens het hele onderzoek te vermijden, omdat bekend is dat deze de farmacokinetiek van panobinostat verstoren.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat het potentieel van marizomib en panobinostat voor teratogene of abortieve effecten onbekend is. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met marizomib of panobinostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met marizomib of panobinostat.
• De effecten van marizomib en panobinostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen (inclusief degenen die een vasectomie hebben ondergaan) akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en daarna tot 3 maanden voor een vrouw en 6 maanden voor een man na de laatste dosis van het geneesmiddel (ofwel marizomib of panobinostat, afhankelijk van welke het laatst is toegediend). Als u zwanger kunt worden, krijgt u tijdens de test herhaalde zwangerschapstesten. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die > 60 Gy totale bestraling van de pons hebben gekregen (bijv. patiënten die opnieuw zijn bestraald) vanwege een mogelijk verhoogd risico op intratumorale bloeding
• Patiënten die eerder een beenmergtransplantatie hebben ondergaan of beenmergablatieve therapie hebben gekregen
• Patiënten met geïmplanteerde CED-katheters (bijv. Renshaw) vanwege het onvermogen om de ziektestatus volledig te evalueren
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bestraling van de wervelkolom of patiënten met een indicatie voor acute bestraling van de wervelkolom (bijv. significante compressie van de navelstreng) (Patiënten met leptomeningeale ziekte komen mogelijk in aanmerking, maar moeten voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld met studie-PI).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van desoriëntatie, hallucinaties of episodes van verwarring (tenzij geassocieerd met een duidelijke etiologie, b.v. sedatie en volledig verdwenen zonder episoden in de 2 weken voorafgaand aan inschrijving) sinds de diagnose van DIPG
• Patiënten met huidig ​​of voorgeschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
• Patiënten met significante (d.w.z. waarvoor een actieve/voortdurende behandeling nodig is) Gastro-intestinale disfunctie of gastro-intestinale ziekte, b.v. inflammatoire darmziekte.
• Patiënten met chronische diarree of huidige diarree (≥ 4 stoelgangen/dag).
• Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (bijv. ernstige infecties, geestesziekte of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of een extra risico op toxiciteit zou opleveren of zou interfereren met met de studieprocedures, het vermogen om attributie toe te wijzen of resultaten.
• Alle ventriculaire aritmieën, met uitzondering van goedaardige premature ventriculaire contracties
• Patiënten waarvan bekend is dat ze ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes. Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel voor onderzoek krijgen
• Patiënten die een van de in bijlage B vermelde medicijnen moeten krijgen of van wie anderszins bekend is dat ze het QTc-interval aanzienlijk verlengen. (Opmerking: het gebruik van loperamide is acceptabel bij doses die niet hoger zijn dan vermeld in dit protocol).
• Patiënten die cannabinoïden, cannabinoïde-oliën, een psychoactief supplement, verdovende middelen of een middel gebruiken dat mogelijk hallucinaties, desoriëntatie, verwardheid of duizeligheid kan veroorzaken
• Patiënten/ouders/verzorgers moeten alle supplementen en/of alternatieve therapieën bekendmaken die aan de patiënt worden toegediend. Als patiënt niet wil of kan, komt hij niet in aanmerking.
• Patiënten die enzyminducerende anti-epileptica en/of valproïnezuur krijgen. Patiënten komen in aanmerking als ze stoppen met enzyminducerende anti-epileptica en/of valproïnezuur voorafgaand aan inschrijving en een wash-outperiode hebben van ten minste 5 halfwaardetijden.
• Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, niet bereid of niet in staat zijn om terug te keren voor vereiste vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken die nodig zijn om de toxiciteit voor therapie te beoordelen of om zich te houden aan het medicijntoedieningsplan, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen
• Bekende of vermoede overgevoeligheid voor marizomib of panobinostat
• Elke patiënt die mogelijk een dosis marizomib van minder dan 0,2 mg kan krijgen