Phase-I-Studie zu Marizomib + Panobinostat für Kinder mit DIPG (DIPG)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen DIPG, wie unten definiert, haben, um für dieses Protokoll in Frage zu kommen. Angesichts der schlechten Prognose aller Patienten mit DIPG können Patienten zu jedem Zeitpunkt ihres Krankheitsverlaufs aufgenommen werden, vorausgesetzt, sie haben eine Standard-Strahlentherapie (ebenfalls unten definiert) erhalten und erfüllen alle anderen Zulassungsvoraussetzungen.
• DIPG ist für diese Studie definiert als eine diffus infiltrative Läsion mit Epizentrum in der Pons, die mindestens 2/3 der Pons betrifft, wie durch T2- oder FLAIR-Bildgebung beurteilt, und ohne größere oder primäre exophytische Komponente ODER eine pontine- basierte Läsion, bei der es sich um ein durch Biopsie nachgewiesenes nicht-pilozytisches WHO-II-IV-Gliom handelt. Der H3K27M-Status wird bei Patienten beurteilt, wenn Gewebe verfügbar ist, aber Patienten sind unabhängig vom H3K27M-Status berechtigt. (Im Rahmen dieser Studie wird KEINE Biopsie durchgeführt).
• Standard-Strahlentherapie ist für diese Studie definiert als 54-60 Gy fokale Standard-Strahlentherapie (Photon oder Proton), verabreicht über 6 Wochen (+/- 10 Tage). Patienten, die eine Standard-Strahlentherapie mit gleichzeitiger Chemotherapie erhalten, können in Frage kommen, solange andere Kriterien erfüllt sind.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung < 22 Jahre alt sein.
• Der Patient muss in der Lage sein, die Kapseln im Ganzen zu schlucken.
• Karnofsky Performance Scale (KPS, für ≥ 16 Jahre) oder Lansky Performance Scale (LPS, für < 16 Jahre), die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung bewertet werden, müssen ≥ 50 % betragen. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber in einem Rollstuhl sitzen und wach sind, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.
• Die Patienten müssen sich vor Aufnahme dieser Studie von akuten behandlungsbedingten Toxizitäten aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben (definiert als <Grad 1 oder Ausgangswert, um anderweitig definierte Eignungskriterien zu erfüllen).
• Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion der Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten haben.
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie mindestens 21 Tage vor der Aufnahme erhalten haben (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).

• Prüfpräparat/biologisches Mittel/Immuntherapie (für Mittel, die in mehr als eine Kategorie passen, d. h. biologische und Immuntherapie, verwenden Sie den längsten angegebenen Zeitraum seit der letzten Therapie, um die Eignung zu beurteilen; wenden Sie sich bei Fragen an den PI oder den Studienleiter):

  • Der Patient muss sich von jeglicher akuter Toxizität erholt haben (< Grad 1), die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Verbindung steht, und seine letzte Dosis des Prüfpräparats oder biologischen Wirkstoffs ≥ 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.

    • Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem Nebenwirkungen bekannt sind, und mit dem leitenden Prüfarzt besprochen werden.
  • Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Wirkstoffe mit bekanntermaßen verlängerten Halbwertszeiten: Aufgrund des potenziellen Risikos einer Pseudoprogression müssen vor der Aufnahme mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein.
  • Checkpoint-Inhibitoren, Impfstoff oder CAR-T-Zelltherapie: Aufgrund des Risikos einer Pseudoprogression müssen mindestens 3 Monate seit der letzten Behandlung vor der Aufnahme vergangen sein.

  • Konvektionsverstärkte Lieferung (CED)

    • Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen vom letzten CED-Eingriff entfernt sein, kein permanentes CED-Verweilgerät haben und keine Anzeichen einer akuten oder anhaltenden intratumoralen Blutung haben, wie durch Gradientenecho-MRT nachgewiesen. Darüber hinaus müssen sich die Patienten von jeglicher akuter Toxizität erholt haben (< Grad 1), die möglicherweise mit dem infundierten Wirkstoff oder Verfahren in Zusammenhang steht.
  • Intraarterielle Therapie: Der Patient muss seit dem letzten Eingriff mindestens 4 Wochen alt sein, unabhängig von den infundierten Chemotherapeutika und ohne Anzeichen einer akuten oder anhaltenden intratumoralen Blutung, wie durch Gradientenecho-MRT nachgewiesen. Darüber hinaus müssen sich die Patienten von jeglicher akuter Toxizität erholt haben (< Grad 1), die möglicherweise mit dem infundierten Wirkstoff oder Verfahren in Zusammenhang steht.
  • Informationen zu früheren Prüftherapien oder -verfahren, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Wirkstoff(e), Dosis, Verabreichungsmethode, Verabreichungsdaten, begleitende Therapien, alle bisher gemeldeten und erwarteten Toxizitäten, müssen von diesem zur Überprüfung verfügbar sein Studien-PI vor der Patientenrekrutierung. Dies schließt jede Prüftherapie ein, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) solche, die in anderen Ländern oder in Privatkliniken verabreicht werden.

Wenn Informationen zu einer Prüftherapie nicht verfügbar sind oder der PI das potenzielle laufende Risiko einer früheren Therapie nicht einschätzen kann, kommt der Patient nicht in Frage.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen und Erholung vom Nadir nach der Transfusion)
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)
  • Gesamtbilirubin ≤ 2-fache institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • Kalium im institutionellen Normalbereich
  • Serum-Gesamtkalzium (korrekt für Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium im institutionellen Normalbereich

  • Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie in Tabelle 2 angegeben. Patienten, die die Kriterien in der Tabelle nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder GFR (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 haben m2 sind förderfähig.

    • Tabelle 2: Serumkreatinin für Alter/Geschlecht Serumkreatinin für Alter/Geschlecht Alter Maximum Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich < 3 Jahre < 0,8 < 0,8 3 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

      • 16 Jahre 1,7 1,4 Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR(63) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Daten zu Körpergröße und Körpergröße von Kindern abgeleitet.
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 durch kontrollierte Radionuklidstudie ODER Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % durch Echokardiogramm
  • Der Patient muss ein QTcF-Intervall < 450 Millisekunden (ms) haben.
• Die Patienten müssen von allen koloniebildenden Wachstumsfaktoren befreit sein (d. h. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoietin) für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung; 14 Tage müssen vergangen sein, wenn Patienten PEG-Formulierungen erhalten haben.
• Die Patienten müssen zustimmen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und (saure) Sevilla-Orangen während der gesamten Studie zu vermeiden, da bekannt ist, dass diese die Pharmakokinetik von Panobinostat beeinflussen.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial von Marizomib und Panobinostat für teratogene oder abortive Wirkungen unbekannt ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Marizomib oder Panobinostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Marizomib oder Panobinostat behandelt wird.
• Die Wirkungen von Marizomib und Panobinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer (auch nach Vasektomie) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme und darüber hinaus der Anwendung der Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen bis 3 Monate bei einer Frau und 6 Monate bei einem Mann nach der letzten Dosis des Arzneimittels (entweder Marizomib oder Panobinostat, je nachdem, was zuletzt verabreicht wird). Wenn Sie schwanger werden können, werden während des Tests wiederholte Schwangerschaftstests durchgeführt. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Pons-Gesamtbestrahlung von > 60 Gy erhalten haben (z. Patienten, die eine erneute Bestrahlung erhalten haben) aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos einer intratumoralen Blutung
• Patienten, die zuvor eine Knochenmarktransplantation hatten oder eine knochenmarkablative Therapie erhalten haben
• Patienten mit implantierten CED-Kathetern (z. Renshaw) aufgrund der Unfähigkeit, den Krankheitsstatus vollständig zu beurteilen
• Patienten mit einer Wirbelsäulenbestrahlung in der Vorgeschichte oder Patienten mit einer Indikation für eine akute Wirbelsäulenbestrahlung (z. signifikante Rückenmarkskompression) (Patienten mit leptomeningealer Erkrankung können geeignet sein, sollten jedoch vor der Aufnahme mit Studien-PI überprüft werden).
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Orientierungslosigkeit, Halluzinationen oder Verwirrtheitsepisoden (sofern nicht mit einer eindeutigen Ätiologie verbunden, z. Sedierung und vollständig behoben ohne Episoden in den 2 Wochen vor der Aufnahme) seit der Diagnose von DIPG
• Patienten mit aktuellem oder früherem posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• Patienten mit erheblichen (d. h. aktive/fortlaufende Behandlung erforderlich) GI-Dysfunktion oder GI-Erkrankung, z. entzündliche Darmerkrankung.
• Patienten mit chronischem Durchfall oder aktuellem Durchfall (≥ 4 Stuhlgänge/Tag).
• Patienten mit klinisch signifikanten, nicht verwandten systemischen Erkrankungen (z. schwere Infektionen, Geisteskrankheit oder signifikante kardiale, pulmonale, hepatische oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder ihn einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder stören würden B. mit den Studienverfahren, der Zuordnungsfähigkeit oder den Ergebnissen.
• Alle ventrikulären Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger ventrikulärer Extrasystolen
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Blutplättchen refraktär sind. Patienten, die eine andere Krebstherapie oder medikamentöse Prüftherapie erhalten
• Patienten, die Medikamente erhalten müssen, die in Anhang B aufgeführt sind, oder von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall signifikant verlängern. (Hinweis: Die Verwendung von Loperamid ist in Dosen zulässig, die nicht höher sind als die in diesem Protokoll aufgeführten).
• Patienten, die Cannabinoide, Cannabinoidöle, psychoaktive Nahrungsergänzungsmittel, Betäubungsmittel oder andere Mittel einnehmen, die möglicherweise Halluzinationen, Orientierungslosigkeit, Verwirrtheit oder Schwindel verursachen können
• Patienten/Eltern/Betreuer müssen alle Nahrungsergänzungsmittel und/oder alternativen Therapien offenlegen, die dem Patienten verabreicht werden. Wenn der Patient nicht willens oder nicht in der Lage ist, ist er nicht förderfähig.
• Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptika und/oder Valproinsäure erhalten. Patienten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie enzyminduzierende Antiepileptika und/oder Valproinsäure vor der Aufnahme absetzen und eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten haben.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Verabreichungsplan für Arzneimittel, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Marizomib oder Panobinostat
• Jeder Patient, der das Potenzial hat, eine Marizomib-Dosis von weniger als 0,2 mg zu erhalten