Estudio de fase I de Marizomib + Panobinostat para niños con DIPG (DIPG)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener DIPG, como se define a continuación, para ser elegibles para este protocolo. Dado el mal pronóstico de todos los pacientes con DIPG, los pacientes pueden inscribirse en cualquier momento del curso de su enfermedad siempre que hayan recibido radioterapia estándar (también definida a continuación) y cumplan con todos los demás requisitos de elegibilidad.
• El DIPG se define, para este estudio, como una lesión difusamente infiltrante con epicentro en la protuberancia, que involucra al menos 2/3 de la protuberancia evaluada mediante imágenes T2 o FLAIR, y sin un componente exofítico principal o primario, O una protuberancia protuberancial. lesión basada que es glioma no pilocítico comprobado por biopsia, OMS II-IV. El estado H3K27M se evaluará en pacientes cuando haya tejido disponible, pero los pacientes son elegibles independientemente del estado H3K27M. (La biopsia NO se realizará como parte de este estudio).
• La radioterapia estándar se define, para este estudio, como radioterapia focal estándar (de fotones o protones) de 54-60 Gy, administrada durante 6 semanas (+/- 10 días). Los pacientes que reciben radioterapia estándar con quimioterapia concurrente pueden ser elegibles siempre que se cumplan otros criterios.
• Los pacientes deben tener < 22 años de edad en el momento de la inscripción.
• El paciente debe poder tragar las cápsulas enteras.
• La escala de rendimiento de Karnofsky (KPS, para ≥ 16 años) o la escala de rendimiento de Lansky (LPS, para < 16 años) evaluada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento debe ser ≥ 50 %. Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están levantados y despiertos en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los pacientes deben haberse recuperado (definido como < Grado 1 o línea de base para cumplir con los criterios de elegibilidad definidos de otro modo) de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes deben haber recibido su última fracción de radioterapia al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción (42 días si es nitrosourea anterior).

• Agente en investigación/biológico/inmunoterapia (para los agentes que se ajustan a más de una categoría, es decir, biológicos e inmunoterapia, use el punto de tiempo más largo indicado desde la última terapia para evaluar la elegibilidad; comuníquese con el PI o el presidente del estudio si tiene alguna pregunta):

  • El paciente debe haberse recuperado (< Grado 1) de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico ≥ 7 días antes de la inscripción en el estudio.

    • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos y debe discutirse con el investigador principal.
  • Tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas conocidas: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes de la inscripción debido al riesgo potencial de pseudoprogresión.
  • Inhibidores de puntos de control, vacuna o terapia con células CAR T: deben haber transcurrido al menos 3 meses desde el último tratamiento antes de la inscripción debido al riesgo de pseudoprogresión.

  • Entrega mejorada por convección (CED)

    • Los pacientes deben tener al menos 4 semanas desde el último procedimiento de CED, no tener un dispositivo de CED permanente y no evidencia de hemorragia intratumoral aguda o en curso como lo demuestra la resonancia magnética con eco de gradiente. Además, los pacientes deben haberse recuperado (< Grado 1) de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente infundido o el procedimiento.
  • Terapia intraarterial: el paciente debe tener al menos 4 semanas desde el procedimiento más reciente, independientemente de los agentes quimioterapéuticos infundidos y sin evidencia de hemorragia intratumoral aguda o en curso como lo demuestra la resonancia magnética con eco de gradiente. Además, los pacientes deben haberse recuperado (< Grado 1) de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente infundido o el procedimiento.
  • La información sobre cualquier terapia o procedimiento de investigación anterior, incluidos (entre otros) los agentes, la dosis, el método de administración, las fechas de administración, las terapias concomitantes, todas las toxicidades informadas hasta la fecha y las toxicidades previstas, debe estar disponible para su revisión por este IP del estudio antes de la inscripción del paciente. Esto incluye cualquier terapia en investigación, incluidas (entre otras) las administradas en otros países o en clínicas privadas.

Si la información sobre una terapia en investigación no está disponible o el PI no puede evaluar el riesgo potencial continuo de una terapia anterior, el paciente no es elegible.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3
  • Plaquetas ≥ 100 000/ mm3 (sin soporte, definido como ausencia de transfusión de plaquetas en 7 días y recuperación desde el nadir posterior a la transfusión)
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (puede recibir transfusiones)
  • Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior normal institucional (LSN)
  • ALT(SGPT) < 3 x límite superior institucional de la normalidad
  • Albúmina ≥ 3 g/dL
  • Potasio dentro del rango normal institucional
  • Calcio sérico total (correcto para albúmina sérica) o calcio ionizado dentro del rango normal institucional

  • Creatinina sérica basada en la edad/sexo como se indica en la Tabla 2. Pacientes que no cumplen con los criterios de la tabla pero que tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o GFR (radioisótopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 son elegibles.

    • Tabla 2: Creatinina sérica por edad/sexo Creatinina sérica por edad/sexo Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Hombre Mujer < 3 años < 0,8 < 0,8 3 a < 6 años 0,8 0,8 6 a < 10 años 1 1 10 a < 13 años 1,2 1,2 13 a < 16 años 1,5 1,4

      • 16 años 1,7 1,4 Los valores umbral de creatinina de esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG(63) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los CDC.
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 por estudio de radionúclidos controlado O fracción de acortamiento de ≥ 27 % por ecocardiograma
  • El paciente debe tener un intervalo QTcF < 450 milisegundos (ms).
• Los pacientes deben estar fuera de todos los factores de crecimiento formadores de colonias (es decir, filgrastim, sargramostim o eritropoyetina) durante al menos 7 días antes de la inscripción; Deben haber transcurrido 14 días si los pacientes recibieron formulaciones de PEG.
• Los pacientes deben aceptar evitar la toronja o el jugo de toronja y las naranjas amargas (agrias) durante todo el estudio, ya que se sabe que interfieren con la farmacocinética de panobinostat.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos de marizomib y panobinostat. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con marizomib o panobinostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con marizomib o panobinostat.
• Se desconocen los efectos de marizomib y panobinostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) deben aceptar usar métodos anticonceptivos (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y hasta a 3 meses para una mujer y 6 meses para un hombre después de la última dosis del fármaco (ya sea marizomib o panobinostat, lo que se administre en último lugar). Si puede quedar embarazada, se le repetirán las pruebas de embarazo durante la prueba. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido > 60 Gy de radiación total en la protuberancia (p. pacientes que han recibido reirradiación) debido al posible aumento del riesgo de hemorragia intratumoral
• Pacientes que hayan tenido un trasplante previo de médula ósea o hayan recibido terapia de ablación de médula
• Pacientes con catéteres CED implantados (p. Renshaw) debido a la incapacidad de evaluar completamente el estado de la enfermedad
• Pacientes con antecedentes de radiación espinal o aquellos con indicación de radiación espinal aguda (p. compresión significativa del cordón) (Los pacientes con enfermedad leptomeníngea pueden ser elegibles, pero deben revisarse con el PI del estudio antes de la inscripción).
• Pacientes con antecedentes de desorientación, alucinaciones o episodios de confusión (a menos que estén asociados con una etiología clara, p. sedación y resolución completa sin episodios en las 2 semanas previas a la inscripción) desde el diagnóstico de DIPG
• Pacientes con antecedentes actuales o previos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
• Pacientes con significativa (es decir, que requieren tratamiento activo/continuo) Disfunción GI o enfermedad GI, p. Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Pacientes con diarrea crónica o diarrea actual (≥ 4 deposiciones/día).
• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (p. infecciones graves, enfermedad mental o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otros órganos), que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para tolerar el protocolo de tratamiento o lo pondría en riesgo adicional de toxicidad o podría interferir con los procedimientos del estudio, la capacidad de asignar atribuciones o los resultados.
• Cualquier arritmia ventricular con la excepción de contracciones ventriculares prematuras benignas
• Pacientes que se sabe que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación
• Pacientes que deben recibir cualquier medicamento incluido en el Apéndice B o que se sabe que prolonga significativamente el intervalo QTc. (Nota: el uso de loperamida es aceptable en dosis no superiores a las indicadas en este protocolo).
• Pacientes que estén tomando cannabinoides, aceites de cannabinoides, cualquier suplemento psicoactivo, narcóticos o cualquier agente que pueda causar alucinaciones, desorientación, confusión o mareos.
• Los pacientes/padres/cuidadores deben divulgar todos los suplementos y/o terapias alternativas que se administren al paciente. Si no quiere o no puede, el paciente no es elegible.
• Pacientes que reciben fármacos antiepilépticos inductores de enzimas y/o ácido valproico. Los pacientes son elegibles si suspenden los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas y/o el ácido valproico antes de la inscripción y tienen un período de lavado de al menos 5 semividas.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no quieren o no pueden regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o para cumplir con el plan de administración del fármaco, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a marizomib o panobinostat
• Cualquier paciente que tenga el potencial de recibir una dosis de marizomib inferior a 0,2 mg