Фаза I исследования маризомиба + панобиностата у детей с DIPG (DIPG)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь DIPG, как определено ниже, чтобы иметь право на участие в этом протоколе. Учитывая неблагоприятный прогноз для всех пациентов с DIPG, пациенты могут быть включены в исследование на любом этапе течения заболевания при условии, что они получили стандартную лучевую терапию (также определенную ниже) и отвечают всем другим требованиям приемлемости.
• DIPG определяется в данном исследовании как диффузно-инфильтративное поражение с эпицентром в мосту, вовлекающее не менее 2/3 моста по данным Т2 или FLAIR-визуализации, без основного или первичного экзофитного компонента, ИЛИ мостовидное образование. на основе поражения, подтвержденного биопсией как непилоцитарная глиома II-IV ВОЗ. Статус H3K27M будет оцениваться у пациентов при наличии ткани, но пациенты имеют право на участие независимо от статуса H3K27M. (Биопсия НЕ будет проводиться как часть этого исследования).
• Стандартная лучевая терапия для данного исследования определяется как стандартная фокальная (фотонная или протонная) лучевая терапия в дозе 54-60 Гр, проводимая в течение 6 недель (+/- 10 дней). Пациенты, которые получают стандартную лучевую терапию с одновременной химиотерапией, могут иметь право на участие, если они соответствуют другим критериям.
• На момент регистрации пациенты должны быть моложе 22 лет.
• Пациент должен быть в состоянии проглотить капсулы целиком.
• Шкала эффективности Карновского (KPS, для детей ≥ 16 лет) или шкала эффективности Лански (LPS, для детей < 16 лет), оцененная в течение 7 дней до начала лечения, должна составлять ≥ 50%. Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но которые находятся в инвалидной коляске и не спят, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.
• Пациенты должны были выздороветь (определяется как <Степень 1 или исходный уровень, чтобы соответствовать другим установленным критериям приемлемости) от острой токсичности, связанной с лечением, от всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
• Пациенты должны получить последнюю фракцию лучевой терапии не менее чем за 2 недели до начала лечения.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной химиотерапии по крайней мере за 21 день до включения в исследование (42 дня, если до этого применяли нитрозомочевину).

• Исследуемый/биологический агент/иммунотерапия (для агентов, подпадающих под более чем одну категорию, т. е. биологические и иммунотерапевтические препараты, для оценки приемлемости используйте самую продолжительную указанную временную точку с момента последней терапии; при возникновении вопросов обращайтесь к PI или руководителю исследования):

  • Пациент должен выздороветь (< степени 1) от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента за ≥ 7 дней до включения в исследование.

    • Для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят, и обсудить это с главным исследователем.
  • Лечение моноклональными антителами и агенты с известным длительным периодом полувыведения: до включения в исследование должно пройти не менее трех периодов полувыведения из-за потенциального риска псевдопрогрессирования.
  • Ингибиторы контрольных точек, вакцина или терапия CAR-Т-клетками: должно пройти не менее 3 месяцев с момента последнего лечения до включения в исследование из-за риска псевдопрогрессирования.

  • Конвекционная улучшенная доставка (CED)

    • У пациентов должно быть не менее 4 недель после последней процедуры CED, у них не должно быть постоянного постоянного устройства CED, а также не должно быть признаков острого или продолжающегося внутриопухолевого кровоизлияния, что подтверждается МРТ с градиентным эхом. Кроме того, пациенты должны выздороветь (< степени 1) от любой острой токсичности, потенциально связанной с введенным агентом или процедурой.
  • Внутриартериальная терапия: пациенту должно быть не менее 4 недель после последней процедуры, независимо от введенного химиотерапевтического агента (ов) и отсутствия признаков острого или продолжающегося внутриопухолевого кровоизлияния, как показано МРТ с градиентным эхом. Кроме того, пациенты должны выздороветь (< степени 1) от любой острой токсичности, потенциально связанной с введенным агентом или процедурой.
  • Информация о любой предшествующей исследуемой терапии или процедуре, включая (но не ограничиваясь) агентом(ами), дозой, методом введения, датами введения, сопутствующей терапией, всеми сообщениями о токсичности на сегодняшний день и ожидаемыми токсичностями, должна быть доступна для рассмотрения этим изучить PI до регистрации пациента. Это включает любую исследовательскую терапию, в том числе (но не ограничиваясь) те, которые проводятся в других странах или в частных клиниках.

Если информация об исследуемой терапии недоступна или PI не может оценить текущий потенциальный риск предшествующей терапии, пациент не соответствует критериям.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (неподдерживаемые, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней и восстановление после посттрансфузионного надира)
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл (можно переливание)
  • Общий билирубин ≤ 2-кратного превышения установленной верхней границы нормы (ВГН)
  • ALT(SGPT) < 3 x верхний предел нормы для учреждения
  • Альбумин ≥ 3 г/дл
  • Калий в пределах установленной нормы
  • Общий кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке) или ионизированный кальций в пределах установленного нормального диапазона

  • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано в таблице 2. Пациенты, которые не соответствуют критериям, указанным в таблице, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или СКФ (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 70 мл/мин/1,73. м2 подходят.

    • Таблица 2: Креатинин сыворотки для возраста/пола Креатинин сыворотки для возраста/пола Возраст Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) Мужчины Женщины < 3 лет < 0,8 < 0,8 3 до < 6 лет 0,8 0,8 6 до < 10 лет 1 1 10 до < 13 лет 1,2 1,2 от 13 до < 16 лет 1,5 1,4

      • 16 лет 1,7 1,4 Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены из формулы Шварца для оценки СКФ(63) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.
  • Фракция выброса левого желудочка ≥ 50 по данным радионуклидного исследования ИЛИ фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме
  • Пациент должен иметь интервал QTcF < 450 миллисекунд (мс).
• Пациенты должны быть лишены всех колониеобразующих факторов роста (т.е. филграстим, сарграмостим или эритропоэтин) не менее чем за 7 дней до включения в исследование; Если пациенты получали составы ПЭГ, должно пройти 14 дней.
• Пациенты должны согласиться избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока и севильских (кислых) апельсинов в течение всего исследования, поскольку известно, что они влияют на фармакокинетику панобиностата.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку потенциал маризомиба и панобиностата в отношении тератогенного или абортивного действия неизвестен. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери маризомибом или панобиностатом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится маризомибом или панобиностатом.
• Влияние маризомиба и панобиностата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины (включая тех, кто перенес вазэктомию) должны дать согласие на использование контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании и до до 3 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин после последней дозы препарата (либо маризомиба, либо панобиностата, в зависимости от того, что вводится последним). Если вы можете забеременеть, во время теста вам сделают повторные тесты на беременность. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, получившие общую дозу облучения моста > 60 Гр (например, пациенты, получившие повторное облучение) из-за потенциального повышенного риска внутриопухолевого кровоизлияния
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию костного мозга или получавшие абляционную терапию костного мозга.
• Пациенты с имплантированными катетерами CED (например, Реншоу) из-за невозможности полностью оценить статус заболевания
• Пациенты с облучением позвоночника в анамнезе или те, у кого есть показания к острому облучению позвоночника (например, значительная компрессия спинного мозга) (пациенты с лептоменингеальной болезнью могут иметь право на участие, но перед включением в исследование их следует рассмотреть с помощью ИП).
• Пациенты с дезориентацией, галлюцинациями или эпизодами спутанности сознания в анамнезе (если они не связаны с четкой этиологией, например, седация и полностью разрешились без эпизодов в течение 2 недель до регистрации) с момента постановки диагноза DIPG
• Пациенты с синдромом задней обратимой энцефалопатии (PRES) в настоящее время или в анамнезе.
• Пациенты со значительным (т. требующие активного/продолжающегося лечения) дисфункция ЖКТ или заболевание ЖКТ, например. воспалительное заболевание кишечника.
• Пациенты с хронической диареей или текущей диареей (≥ 4 стула/день).
• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (например, серьезные инфекции, психические заболевания или выраженная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию или подвергнуть их дополнительному риску токсичности или помешать с процедурами исследования, возможностью указать авторство или результаты.
• Любые желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
• Пациенты, которые, как известно, невосприимчивы к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов. Пациенты, получающие любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию.
• Пациенты, которые должны получать какие-либо лекарства, перечисленные в Приложении B, или которым известно, что они значительно удлиняют интервал QTc. (Примечание: допустимо использование лоперамида в дозах, не превышающих указанные в этом протоколе).
• Пациенты, которые принимают каннабиноиды, каннабиноидные масла, любые психоактивные добавки, наркотики или любые агенты, которые потенциально могут вызывать галлюцинации, дезориентацию, спутанность сознания или головокружение
• Пациенты/родители/опекуны должны сообщать обо всех добавках и/или альтернативных методах лечения, назначаемых пациенту. В случае нежелания или неспособности пациент не имеет права.
• Пациенты, получающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, и/или вальпроевую кислоту. Пациенты имеют право на участие, если они прекращают прием противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты, и/или вальпроевую кислоту до включения в исследование и имеют период вымывания не менее 5 периодов полувыведения.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых контрольных визитов или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или придерживаться плана введения препарата, других процедур исследования и ограничений исследования.
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к маризомибу или панобиностату
• Любой пациент, который потенциально может получить дозу маризомиба менее 0,2 мг.