Studio di fase I di Marizomib + Panobinostat per bambini con DIPG (DIPG)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere DIPG, come definito di seguito, per essere idonei per questo protocollo. Data la prognosi sfavorevole di tutti i pazienti con DIPG, i pazienti possono iscriversi in qualsiasi momento del loro decorso della malattia a condizione che abbiano ricevuto la radioterapia standard (definita anche di seguito) e soddisfino tutti gli altri requisiti di ammissibilità.
• DIPG è definito, per questo studio, come una lesione diffusamente infiltrativa con l'epicentro nel ponte, che coinvolge almeno i 2/3 del ponte come valutato dall'imaging T2 o FLAIR, e senza componente esofitica maggiore o primaria, O un pontino- lesione su base bioptica dimostrata non pilocitica, glioma OMS II-IV. Lo stato H3K27M sarà valutato nei pazienti quando il tessuto è disponibile, ma i pazienti sono idonei indipendentemente dallo stato H3K27M. (La biopsia NON verrà eseguita come parte di questo studio).
• La radioterapia standard è definita, per questo studio, come radioterapia focale (fotonica o protonica) standard da 54-60 Gy, somministrata nell'arco di 6 settimane (+/- 10 giorni). I pazienti che ricevono radioterapia standard con chemioterapia concomitante possono essere ammissibili purché siano soddisfatti altri criteri.
• I pazienti devono avere <22 anni di età al momento dell'arruolamento.
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le capsule intere.
• La Karnofsky Performance Scale (KPS, per ≥ 16 anni di età) o la Lansky Performance Scale (LPS, per < 16 anni di età) valutate entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento devono essere ≥ 50%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono in piedi e svegli su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.
• I pazienti devono essersi ripresi (definiti come <Grado 1 o al basale per soddisfare criteri di ammissibilità altrimenti definiti) da tossicità acuta correlata al trattamento di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima frazione di radioterapia almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento (42 giorni se prima della nitrosourea).

• Agente sperimentale/biologico/immunoterapia (per gli agenti che rientrano in più di una categoria, ovvero biologici e immunoterapici, utilizzare il periodo di tempo più lungo indicato dall'ultima terapia per valutare l'idoneità; contattare il PI o il presidente dello studio in caso di domande):

  • Il paziente deve essersi ripreso (< Grado 1) da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e ha ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

    • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi e discusso con il ricercatore principale.
  • Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'arruolamento a causa del potenziale rischio di pseudoprogressione.
  • Inibitori del checkpoint, vaccino o terapia con cellule CAR T: devono essere trascorsi almeno 3 mesi dall'ultimo trattamento prima dell'arruolamento a causa del rischio di pseudo-progressione.

  • Erogazione potenziata per convezione (CED)

    • I pazienti devono avere almeno 4 settimane dall'ultima procedura CED, non avere un dispositivo CED permanente e nessuna evidenza di emorragia intratumorale acuta o in corso come dimostrato dalla risonanza magnetica con eco gradiente. Inoltre, i pazienti devono essersi ripresi (< Grado 1) da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente o alla procedura infusi.
  • Terapia intra-arteriosa: il paziente deve avere almeno 4 settimane dalla procedura più recente, indipendentemente dall'agente o dagli agenti chemioterapici infusi e nessuna evidenza di emorragia intratumorale acuta o in corso, come dimostrato dalla risonanza magnetica con eco gradiente. Inoltre, i pazienti devono essersi ripresi (< Grado 1) da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente o alla procedura infusi.
  • Le informazioni relative a qualsiasi terapia o procedura sperimentale precedente, inclusi (ma non limitati a) agente(i), dose, metodo di somministrazione, date di somministrazione, terapie concomitanti, tutte le tossicità riportate fino ad oggi e le tossicità previste, devono essere disponibili per la revisione da parte di questo studio PI prima dell'arruolamento del paziente. Ciò include qualsiasi terapia sperimentale, comprese (ma non limitate a) quelle somministrate in altri paesi o in cliniche private.

Se le informazioni su una terapia sperimentale non sono disponibili o il PI non è in grado di valutare il rischio potenziale in corso di una terapia precedente, il paziente non è idoneo.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/ mm3 (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni e recupero dal nadir post-trasfusionale)
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (può ricevere trasfusioni)
  • Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x limite superiore istituzionale del normale
  • Albumina ≥ 3 g/dL
  • Potassio entro il range normale istituzionale
  • Calcio totale sierico (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato entro il range normale istituzionale

  • Creatinina sierica basata su età/sesso come indicato nella Tabella 2. Pazienti che non soddisfano i criteri nella tabella ma che hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m2 sono ammissibili.

    • Tabella 2: Creatinina sierica per età/sesso Creatinina sierica per età/sesso Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschio Femmina < 3 anni < 0,8 < 0,8 da 3 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4

      • 16 anni 1,7 1,4 I valori soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per stimare il GFR(63) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza del bambino pubblicati dal CDC.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50 mediante studio con gated radionuclide OPPURE frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma
  • Il paziente deve avere un intervallo QTcF < 450 millisecondi (ms).
• I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina) per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento; Devono essere trascorsi 14 giorni se i pazienti hanno ricevuto formulazioni PEG.
• I pazienti devono accettare di evitare il pompelmo o il succo di pompelmo e le arance di Siviglia (acide) durante l'intero studio poiché è noto che interferiscono con la farmacocinetica di panobinostat.
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi di marizomib e panobinostat non è noto. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con marizomib o panobinostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con marizomib o panobinostat.
• Gli effetti di marizomib e panobinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini (compresi quelli che hanno subito una vasectomia) devono accettare di utilizzare la contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e oltre a 3 mesi per una femmina e 6 mesi per un maschio dopo l'ultima dose del farmaco (marizomib o panobinostat, a seconda di quale viene somministrato per ultimo). Se riesci a rimanere incinta, dovrai ripetere i test di gravidanza durante il test. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto > 60 Gy di radiazioni totali al ponte (ad es. pazienti che hanno ricevuto una nuova irradiazione) a causa del potenziale aumento del rischio di emorragia intratumorale
• Pazienti che hanno avuto un precedente trapianto di midollo osseo o hanno ricevuto una terapia ablativa del midollo
• Pazienti con cateteri CED impiantati (ad es. Renshaw) a causa dell'incapacità di valutare completamente lo stato della malattia
• Pazienti con una storia di radiazioni spinali o quelli con un'indicazione per radiazioni acute della colonna vertebrale (ad es. significativa compressione del midollo) (I pazienti con malattia leptomeningea possono essere idonei ma devono essere rivisti con lo studio PI prima dell'arruolamento).
• Pazienti con una storia di disorientamento, allucinazioni o episodi di confusione (a meno che non siano associati a una chiara eziologia, ad es. sedazione e completamente risolto senza episodi nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento) dalla diagnosi di DIPG
• Pazienti con storia attuale o pregressa di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
• I pazienti con significativi (ad es. che richiedono un trattamento attivo/in corso) Disfunzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale, ad es. malattia infiammatoria intestinale.
• Pazienti con diarrea cronica o diarrea in corso (≥ 4 evacuazioni/die).
• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (ad es. gravi infezioni, malattie mentali o significative disfunzioni cardiache, polmonari, epatiche o di altri organi), che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o lo metterebbero a rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbero con le procedure di studio, la capacità di assegnare l'attribuzione o i risultati.
• Qualsiasi aritmia ventricolare ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
• Pazienti noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine. Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale
• Pazienti che devono ricevere qualsiasi farmaco elencato nell'Appendice B o altrimenti noto per prolungare significativamente l'intervallo QTc. (Nota: l'uso di loperamide è accettabile a dosi non superiori a quelle elencate in questo protocollo).
• Pazienti che assumono cannabinoidi, oli di cannabinoidi, qualsiasi integratore psicoattivo, narcotici o qualsiasi agente che possa potenzialmente causare allucinazioni, disorientamento, confusione o vertigini
• I pazienti/genitori/tutori devono rendere noti tutti gli integratori e/o le terapie alternative somministrate al paziente. Se non vuole o non può, il paziente non è idoneo.
• Pazienti che ricevono farmaci antiepilettici induttori enzimatici e/o acido valproico. I pazienti sono idonei se interrompono i farmaci antiepilettici induttori enzimatici e/o l'acido valproico prima dell'arruolamento e hanno un periodo di washout di almeno 5 emivite.
• Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio
• Ipersensibilità nota o sospetta a marizomib o panobinostat
• Qualsiasi paziente potenzialmente in grado di ricevere una dose di marizomib inferiore a 0,2 mg