COVID-19 肺炎の治療における回復期血漿とヒト免疫グロブリン

I. 背景:

2019年12月下旬、中華人民共和国の保健当局は、中国湖北省武漢市で原因不明の肺炎の数例を報告した。 2019 年 12 月 31 日、中国疾病予防管理センターはこの病気に関する病因学的および疫学的な研究を開始しました。 武漢の金銀潭病院の患者から気管支肺胞洗浄液の3つのサンプルが採取され、さまざまなプロセスを経て、2020年1月7日に最初に2019-nCoVと呼ばれていた新型コロナウイルスを特定するに至った。 2020年1月、世界保健機関（WHO）は、この新型コロナウイルスの疫学調査に関する初の勧告を行った。

2020年1月22日、スイスのジュネーブでWHOにより緊急委員会の第1回会合が召集され、1月30日には国際的に重要な公衆衛生上の緊急事態（ESPII）が宣言された。

2月11日、国際ウイルス分類委員会はこの新型コロナウイルスをSARS-CoV-2と命名し、「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2」（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2）に対応するものとして、WHOは同日、この病気をコロナウイルス2と呼ぶことを提案した。 COVID-19 としての SARS-CoV-2 によって引き起こされます。

ラテンアメリカで最初の感染者が報告されたのは2月26日のブラジルで、同月28日にはメキシコがイタリア旅行中の35歳の新型コロナウイルス感染者が初めて確認されたと発表した。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の憂慮すべきレベルの蔓延と重症度を踏まえ、3月11日、WHO事務局長テドロス・アダノム・ゲブレイェソスは、SARS-CoV-2.5の発生をパンデミックと宣言した。 特に 50 歳以上の併存疾患のある患者の高い割合は、入院と集中治療を必要とします。 侵襲的機械的挿管を受けた患者の死亡率は最大 61% であると報告されています。

現時点では、臨床効果が証明された治療法はないため、回復期患者の血漿とヒト免疫グロブリン（IVIG）が代替手段として提案されています。

ヒト免疫グロブリン:

新型コロナウイルス感染症の治療に IVIG を使用した対照研究はありません。 観察報告では、0.3～0.5 gr / kgの用量でIVIGで治療された、新型コロナウイルス感染症に続発する肺炎で入院した患者のうち、初期型の患者3人でそれが発見された。 3 人の患者全員が臨床的な改善を示したので、この研究は臨床試験の開始を正当化しました。

その報告書には重要な制限が含まれる観察経験が記載されており、IVIGの投与時間（48時間）に従ってグループを分けた場合、28日後の死亡率に差が見られた重症肺炎患者58人の経験を記載しており、早期適用の重要性を強調している。

同様の状況において、IVIG の投与が明らかな成功を収めた、歴史的に多様なシナリオが見つかっています。 ただし、その使用を裏付ける臨床試験はありません。

回復期患者の血漿:

新型コロナウイルス感染症による重症感染症の治療に回復期患者の血漿を使用することは、パンデミックが始まって以来、第一選択の治療選択肢として検討されてきた。 発生の最初の数か月間における患者の血清転換は不明であり、この種の治療を推奨する際の障害となっていました。 ごく最近、285 人の患者の血清学的行動が発表されました。ウイルス検出から 19 日後には、患者の 100% が抗体を検出しました。

これまでに報告された経験は、同時比較グループのない一連のケースのみです。 ウイルス除去は、6 人の患者からなる小規模なシリーズの対象患者全員で効果がありました。 このウイルス除去には死亡率の改善は伴わなかったが、著者らはこれはおそらく血漿投与が遅れたためであると示唆している。

重症急性呼吸器症候群（SARS）に対する回復期血漿の使用を裏付けるデータは、症例報告と症例シリーズに限定されています。 MERS、エボラ出血熱、インフルエンザによる重症感染症の症例シリーズでの使用により、臨床的改善が報告されていますが、比較研究は行われていません。

血漿輸血に関連するリスクには、TRALI、輸血に関連した循環負荷、アレルギー性輸血反応などがあります。 まれな合併症には、感染症の伝播や赤血球の同種免疫などが含まれます。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療のために、回復期血漿とSARS-CoV-2由来のIVIGの両方を評価する臨床試験が進行中である。

FDAは、新型コロナウイルス感染症患者の治療に回復期血漿を使用するための全国的なアクセス拡大プログラムを承認した。 医師は詳細について、国立回復期血漿プロジェクト 新型コロナウイルス感染症 (National Convalescent Plasma Project) の Web サイトを参照してください。 新型コロナウイルス感染症から少なくとも 2 週間完全に回復し、血漿の提供に興味がある人は、地元の献血者または血漿収集センターに連絡するか、アメリカ赤十字社の Web サイトを参照してください。

メキシコの国立輸血センターは、回復期患者の血清の使用に関するガイドラインを発行した。

II.問題の定義:

新型コロナウイルス感染症は急速に拡大しています。 併存疾患を有し、50 歳以上の患者では、感染により最も高い割合で呼吸機能が低下し、侵襲的人工呼吸器が必要となります。 特別な治療法がないため、さまざまな代替手段が検討されてきました。 重症患者に対するヒト免疫グロブリンおよび回復期患者からの血漿の投与が、潜在的な救済療法として浮上している。 提案された治療法には、他の環境で日常的に臨床使用されているため、十分な安全域があります。 このため、代替治療法を求める緊急の必要性と併せて、有効性を想定せずに対照研究が必要とされています。

Ⅲ．正当性 新型コロナウイルス感染症により、呼吸補助を必要とする多数の患者が発生し、ほぼすべての国で医療システムが崩壊しました。

この感染症を管理するための標準的な治療法はなく、すでに知られている重症患者の生命維持と成人呼吸窮迫症候群の管理に焦点が当てられてきました。

経験的に使用される治療法は、他の臨床現場での経験により、適切な安全性プロファイルを備えています。

新型コロナウイルス感染症患者のグループでは有効性と安全性が想定されるべきではないため、これらの経験的代替案の使用は臨床試験に基づく必要があります。

ミゲル・イダルゴ・センテニアル病院は、アグアスカリエンテス州で社会保障を持たない新型コロナウイルス感染症患者の入院センターとして指定された。

IV.仮説

重度の呼吸不全を伴う、または侵襲的人工呼吸器を必要とする新型コロナウイルス感染症患者の場合、回復期患者の血漿治療は免疫グロブリンよりも優れており、入院期間が短縮され、合併症（酸素化指数の悪化または死亡）の発生率が低くなります。

V. 一般的な目標。

重度の呼吸不全を伴う、または人工呼吸器を必要とする重度の新型コロナウイルス感染症患者における回復期患者への血漿投与または免疫グロブリンの安全性と有効性を評価する。

PCR を使用してウイルスクリアランス時間を評価する

VI.方法論

ランダム化比較試験。対象となる患者は、次の 2 つの操作のいずれかを受けるようにランダム化 (2:1) されます。

グループ 1: 回復期患者から提供された血漿は、以下の基準に厳密に従って抽出されます。

• 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に起因すると考えられる症状を伴う臨床事象の病歴および新型コロナウイルス（COVID-19）のPCR検査陽性
• 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のPCR検査陰性のさらなる確認
• 適格な血漿ドナーとなるためには、最後の PCR 陰性から少なくとも 14 日が経過し、新型コロナウイルス感染症に起因する症状がない状態で完了する必要があります。
• 定性アッセイを使用する場合は、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の IgG 抗体が陽性であることを確認する必要があります
• COVID-19 の IgG 抗体の定量が利用可能な場合、含めるには > 1:640 のタイトルが必要になります。
• アフェレーシスは血漿抽出の唯一の方法として使用されます。 400mlの血漿が点滴されます

グループ 2: ヒト免疫グロブリン 0.3 gr/kg (5 回投与)

VII.変数の定義:

入院日数: 入院基準に従って新型コロナウイルス感染症の疑い例として入院してから退院までの日数。

退院基準：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のPCR陰性、周囲空気中の酸素飽和度＞90％、発熱や呼吸困難がないこと。

酸素補給要件: これは、呼吸困難を伴うことなく周囲空気の 90% の飽和を維持するために必要なモダリティと FiO2 に基づいています。

呼吸窮迫症候群: 呼吸数が 25 x 分を超え、補助筋の使用。

呼吸不全: 周囲空気の飽和度が 90% 未満、または PO2 が 60 mmHg 未満。 敗血症性ショック: 以前に十分な水蘇生を受けた患者において、平均動脈圧を 65 mmHg 以上に維持するための血管作動性アミンの必要性。

SOFA: PaO2 / FiO2 比、血小板数、ビリルビン、血圧、グラスゴースケール、腎機能を含む器質的不全スケール。

APACHE 2: 集中治療における罹患率スケール。 PaO2 / FiO2 Index: 酸素圧力と吸気酸素割合の比 RT-qPCR SARS-CoV-2: 通常血液に対して行われる RT-PCR 法による定量測定。 これは診断の開始点として評価され、ウイルスの除去を評価するために5日目、14日目、21日目に検査が繰り返されます。

炎症マーカー: 病気の重症度のマーカーとして使用される臨床研究は、プロカルシトニン、C 反応性タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、血液サイトメトリー、ダイマー D、フェリチンで構成されます。