Plasma convalescent vs immunoglobuline humaine pour traiter la pneumonie COVID-19

I. Contexte :

Fin décembre 2019, les autorités sanitaires de la République populaire de Chine ont signalé plusieurs cas de pneumonie d'origine inconnue dans la ville de Wuhan, province du Hubei, en Chine. Le 31 décembre 2019, le Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies a lancé des recherches étiologiques et épidémiologiques sur cette maladie. Trois échantillons de lavage bronchoalvéolaire ont été prélevés sur des patients de l'hôpital Jinyintan de Wuhan et, grâce à divers processus, ils en sont venus à identifier un nouveau coronavirus qu'ils ont initialement appelé le 7 janvier 2020 comme : 2019-nCoV. En janvier 2020, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a émis les premières recommandations sur la surveillance épidémiologique de ce nouveau coronavirus.

Le 22 janvier 2020, la première session du Comité des urgences a été convoquée par l'OMS à Genève, en Suisse, et le 30 janvier, une urgence de santé publique d'importance internationale (ESPII) a été déclarée.

Le 11 février, l'International Committee on Virus Taxonomy nomme ce nouveau coronavirus SARS-CoV-2 et répond au « Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 » (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère CoronaVirus 2), l'OMS propose le jour même d'appeler la maladie causée par le SRAS-CoV-2 comme COVID-19.

Le premier cas signalé en Amérique latine était au Brésil le 26 février et le 28 du même mois, le Mexique communique son premier cas confirmé du nouveau coronavirus chez un patient de 35 ans issu d'un voyage en Italie.

Compte tenu des niveaux alarmants de propagation et de gravité du COVID-19, le 11 mars, le directeur général de l'OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, déclare l'épidémie de SRAS-CoV-2.5 comme une pandémie. Un pourcentage élevé de patients, en particulier de plus de 50 ans, présentant des comorbidités nécessitent une hospitalisation et des soins intensifs. La mortalité des patients ayant subi une intubation mécanique invasive a été signalée jusqu'à 61 %.

A l'heure actuelle, aucun traitement n'ayant montré d'efficacité clinique, le plasma de patients convalescents et les immunoglobulines humaines (IgIV) ont été proposés comme alternatives.

Immunoglobuline humaine :

Il n'y a pas d'études contrôlées avec l'utilisation d'IgIV pour le traitement de l'infection au COVID-19. Dans les rapports d'observation, il a été trouvé chez trois patients atteints de formes précoces chez des patients hospitalisés pour une pneumonie secondaire au COVID-19, traités par IgIV à la dose de 0,3 - 0,5 gr/kg. Les trois patients ont montré une amélioration clinique, cette étude a donc justifié le début d'un essai clinique.

Une expérience d'observation avec des limites importantes dans son rapport, décrit l'expérience de 58 patients atteints de pneumonie sévère qui ont trouvé des différences de mortalité à 28 jours lorsqu'ils ont divisé les groupes en fonction du temps d'administration des IgIV (48 heures), soulignant l'importance d'une application précoce.

Dans des situations similaires, des scénarios historiquement divers ont été trouvés où les IgIV ont été administrées avec un succès apparent. Cependant, il n'y a pas d'essais cliniques soutenant son utilisation.

Plasma de patients convalescents :

L'utilisation du plasma de patients convalescents pour le traitement de l'infection sévère par le COVID19 est considérée comme une option thérapeutique de première intention depuis le début de la pandémie. La séroconversion des patients au cours des premiers mois de l'épidémie était inconnue, ce qui était un obstacle à la recommandation de ce type de traitement. Très récemment, le comportement sérologique de 285 patients a été publié ; 100% des patients ont détecté des anticorps 19 jours après la détection du virus.

Les expériences rapportées jusqu'à présent ne sont que des séries de cas sans groupes comparatifs simultanés. La clairance virale a été efficace, chez tous les patients inclus dans une petite série de 6 patients. Cette clairance virale ne s'est pas accompagnée de bénéfices sur la mortalité, les auteurs suggérant qu'elle était probablement due à l'administration tardive de plasma.

Les données à l'appui de l'utilisation du plasma de convalescence pour le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) se limitent à des rapports de cas et à des séries de cas. L'utilisation dans des séries de cas d'infections graves dues au MERS, à Ebola et à la grippe a rapporté une amélioration clinique, bien qu'aucune des études n'ait été menée de manière comparative.

Les risques associés à la transfusion de plasma comprennent le TRALI, la surcharge circulatoire associée à la transfusion et les réactions transfusionnelles allergiques. Les complications rares comprennent la transmission de maladies infectieuses et l'allo-immunisation des globules rouges.

Des essais cliniques sont en cours pour évaluer à la fois le plasma convalescent et les IgIV du SRAS-CoV-2 pour le traitement du COVID-19.

La FDA a approuvé un programme national d'accès élargi pour l'utilisation de plasma convalescent pour le traitement des patients atteints de COVID-19. Les médecins peuvent consulter le site Web du National Convalescent Plasma Project COVID-19 pour plus d'informations. Les personnes qui se sont complètement remises du COVID-19 pendant au moins deux semaines et qui souhaitent faire un don de plasma peuvent contacter leur donneur de sang local ou leur centre de collecte de plasma ou consulter le site Web de la Croix-Rouge américaine.

Le centre national de transfusion du Mexique a publié des directives sur l'utilisation du sérum de patients convalescents.

II. Définition du problème :

L’infection au COVID-19 a eu un taux de propagation élevé. Chez les patients présentant des comorbidités et de plus de 50 ans, l'infection a présenté le taux le plus élevé de détérioration respiratoire et la nécessité d'une ventilation mécanique invasive. En l'absence de traitement spécifique, diverses alternatives ont été explorées. Chez les patients gravement malades, l'administration d'immunoglobuline humaine et de plasma provenant de patients convalescents est apparue comme des thérapies de sauvetage potentielles. Les traitements proposés ont une marge de sécurité adéquate en raison de l'utilisation clinique de routine dans d'autres contextes. Pour cette raison, en conjonction avec le besoin urgent de rechercher des alternatives thérapeutiques, des études contrôlées sont nécessaires sans présumer d'efficacité.

III. Justification L'infection au COVID-19 a entraîné l'effondrement des systèmes de santé dans presque tous les pays en raison du grand nombre de patients nécessitant une assistance respiratoire.

Il n'y a pas de traitement standard pour la gestion de cette infection et l'accent a été mis sur le maintien de la vie et la gestion déjà connus du syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte chez les patients gravement malades.

Les traitements utilisés empiriquement ont un profil d'innocuité adéquat en raison de l'expérience dans d'autres contextes cliniques.

L'utilisation de ces alternatives empiriques doit être basée sur des essais cliniques car l'efficacité et la sécurité ne doivent pas être supposées dans le groupe de patients atteints de COVID-19.

L'hôpital Miguel Hidalgo Centennial a été désigné comme centre d'hospitalisation pour les patients COVID-19 qui n'ont pas de sécurité sociale dans l'État d'Aguascalientes.

IV. Hypothèse

Chez les patients infectés par le COVID19 présentant une insuffisance respiratoire sévère ou nécessitant une ventilation mécanique invasive, le traitement par plasma des patients convalescents sera supérieur à l'immunoglobuline, avec une hospitalisation plus courte et un taux de complications moindre : détérioration de l'indice d'oxygénation ou décès.

V. Objectifs généraux.

Évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'administration de plasma aux patients convalescents ou d'immunoglobuline chez les patients atteints d'une infection COVID-19 sévère présentant une insuffisance respiratoire sévère ou nécessitant une ventilation mécanique.

Évaluer le temps de clairance virale à l'aide de la PCR

VI. Méthodologie

Essai contrôlé randomisé, les patients inclus seront randomisés (2:1) pour recevoir l'une des deux manœuvres :

Groupe 1 : Le plasma provenant de patients convalescents sera extrait dans le strict respect des critères suivants :

• Antécédents d'un événement clinique avec des symptômes attribués à la COVID-19 et un test PCR positif pour la COVID-19
• Confirmation supplémentaire d'un test PCR négatif pour COVID-19
• Pour être éligibles, les donneurs de plasma doivent terminer au moins 14 jours après la dernière PCR négative en l'absence de tout symptôme attribuable à l'infection au COVID-19
• Les anticorps IgG pour COVID-19 doivent être confirmés POSITIF lorsqu'un test qualitatif est utilisé
• Lorsque la quantification des anticorps IgG pour COVID-19 sera disponible, un titre > 1 : 640 sera requis pour l'inclusion.
• L'aphérèse sera utilisée comme seule méthode d'extraction du plasma. Une perfusion de 400 ml de Plasma sera perfusée

Groupe 2 : Immunoglobuline humaine 0,3 gr/kg (5 doses)

VII. Définition des variables :

Jours d'hospitalisation : jours depuis l'admission en tant que cas suspect de COVID avec critères d'hospitalisation jusqu'à la sortie.

Critères de sortie de l'hôpital : PCR négative au COVID-19, saturation en oxygène dans l'air ambiant > 90 %, absence de fièvre et de dyspnée.

Exigence de supplémentation en oxygène : Elle est basée sur la modalité et la FiO2 nécessaires pour maintenir une saturation de 90 % de l'air ambiant sans détresse respiratoire.

Syndrome de détresse respiratoire : fréquence respiratoire supérieure à 25 x minute et utilisation des muscles accessoires.

Insuffisance respiratoire : saturation à l'air ambiant inférieure à 90 % ou PO2 inférieure à 60 mmHg. Choc septique : Nécessité d'amines vasoactives pour maintenir la pression artérielle moyenne au-dessus de 65 mm Hg, chez un patient ayant préalablement reçu une réanimation adéquate à l'eau.

SOFA : Échelle de défaillance organique qui comprend : le rapport PaO2/FiO2, la numération plaquettaire, la bilirubine, la tension artérielle, l'échelle de Glasgow et la fonction rénale.

APACHE 2 : Échelle de morbidité en réanimation. Indice PaO2 / FiO2 : Rapport entre la pression d'oxygène et la fraction d'oxygène inspirée RT-qPCR SARS-CoV-2 : Mesure quantitative par la méthode RT-PCR généralement effectuée sur le sang. Il sera évalué comme point de départ pour le diagnostic, puis un test sera répété les jours 5, 14 et 21 pour évaluer la clairance virale.

Marqueurs inflammatoires : les études de laboratoire utilisées comme marqueurs de la gravité de la maladie comprennent la procalcitonine, la protéine C-réactive, la lactate déshydrogénase, la cytométrie sanguine, le dimère-D, la ferritine.