Rekonvaleszentenplasma vs. menschliches Immunglobulin zur Behandlung von COVID-19-Pneumonie

I. Hintergrund:

Ende Dezember 2019 meldeten die Gesundheitsbehörden der Volksrepublik China mehrere Fälle von Lungenentzündung unbekannter Ursache in der Stadt Wuhan, Provinz Hubei, China. Am 31. Dezember 2019 begann das Chinesische Zentrum für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten mit der ätiologischen und epidemiologischen Forschung zu dieser Krankheit. Den Patienten des Jinyintan-Krankenhauses in Wuhan wurden drei Proben der bronchoalveolären Spülung entnommen und durch verschiedene Prozesse gelang es ihnen, ein neues Coronavirus zu identifizieren, das sie am 7. Januar 2020 zunächst als 2019-nCoV bezeichneten. Im Januar 2020 gab die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erste Empfehlungen zur epidemiologischen Überwachung dieses neuen Coronavirus ab.

Am 22. Januar 2020 berief die WHO die erste Sitzung des Notfallausschusses in Genf (Schweiz) ein und am 30. Januar wurde ein Gesundheitsnotstand von internationaler Bedeutung (ESPII) ausgerufen.

Am 11. Februar benannte das Internationale Komitee für Virustaxonomie dieses neue Coronavirus als SARS-CoV-2 und antwortet auf „Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2“ (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), die WHO schlägt am selben Tag vor, die Krankheit zu nennen verursacht durch SARS-CoV-2 als COVID-19.

Der erste in Lateinamerika gemeldete Fall ereignete sich am 26. Februar in Brasilien und am 28. desselben Monats meldete Mexiko seinen ersten bestätigten Fall des neuen Coronavirus bei einem 35-jährigen Patienten von einer Reise nach Italien.

Angesichts der alarmierenden Ausbreitung und Schwere von COVID-19 erklärt WHO-Generaldirektor Tedros Adhanom Ghebreyesus am 11. März den Ausbruch von SARS-CoV-2.5 zur Pandemie. Ein hoher Prozentsatz der Patienten, insbesondere über 50 Jahre alt, mit Komorbiditäten benötigen einen Krankenhausaufenthalt und eine Intensivpflege. Bei Patienten mit invasiver mechanischer Intubation wurde eine Mortalität von bis zu 61 % angegeben.

Derzeit gibt es keine Behandlung, die eine klinische Wirksamkeit gezeigt hat, daher wurden Plasma von Rekonvaleszenten und menschliches Immunglobulin (IVIG) als Alternativen vorgeschlagen.

Menschliches Immunglobulin:

Es liegen keine kontrollierten Studien zum Einsatz von IVIG zur Behandlung einer COVID-19-Infektion vor. In Beobachtungsberichten wurde es bei drei Patienten mit frühen Formen bei Patienten gefunden, die wegen einer Lungenentzündung als Folge von COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und mit IVIG in einer Dosis von 0,3 – 0,5 g/kg behandelt wurden. Bei allen drei Patienten zeigte sich eine klinische Besserung, sodass diese Studie den Beginn einer klinischen Studie rechtfertigte.

Ein Beobachtungserlebnis mit wichtigen Einschränkungen in seinem Bericht beschreibt die Erfahrung mit 58 Patienten mit schwerer Lungenentzündung, die Unterschiede in der Mortalität nach 28 Tagen feststellten, als sie die Gruppen entsprechend der IVIG-Verabreichungszeit (48 Stunden) einteilten, und betonte die Bedeutung einer frühzeitigen Anwendung.

In ähnlichen Situationen wurden in der Vergangenheit unterschiedliche Szenarien gefunden, in denen IVIG mit offensichtlichem Erfolg verabreicht wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Studien, die seinen Einsatz belegen.

Rekonvaleszenten-Patientenplasma:

Der Einsatz von Plasma von rekonvaleszenten Patienten zur Behandlung schwerer Infektionen durch COVID-19 gilt seit Beginn der Pandemie als Therapieoption der ersten Wahl. Die Serokonversion der Patienten in den ersten Monaten des Ausbruchs war unbekannt und stellte ein Hindernis für die Empfehlung dieser Art der Behandlung dar. Erst kürzlich wurde das serologische Verhalten von 285 Patienten veröffentlicht; 100 % der Patienten haben 19 Tage nach dem Nachweis des Virus Antikörper nachgewiesen.

Bei den bisher berichteten Erfahrungen handelt es sich lediglich um Fallserien ohne gleichzeitige Vergleichsgruppen. Die Virusclearance war bei allen eingeschlossenen Patienten in einer kleinen Serie von 6 Patienten wirksam. Diese virale Clearance ging nicht mit Vorteilen hinsichtlich der Sterblichkeit einher; die Autoren vermuten, dass dies wahrscheinlich auf die verspätete Plasmaverabreichung zurückzuführen ist.

Daten, die die Verwendung von Rekonvaleszenzplasma bei schwerem akutem respiratorischem Syndrom (SARS) belegen, beschränken sich auf Fallberichte und Fallserien. Bei der Verwendung in Fallserien für schwere Infektionen aufgrund von MERS, Ebola und Influenza wurde eine klinische Verbesserung berichtet, obwohl keine der Studien vergleichend durchgeführt wurde.

Zu den mit einer Plasmatransfusion verbundenen Risiken gehören TRALI, transfusionsbedingte Kreislaufüberlastung und allergische Transfusionsreaktionen. Zu den seltenen Komplikationen gehören die Übertragung von Infektionskrankheiten und die Alloimmunisierung roter Blutkörperchen.

Derzeit laufen klinische Studien, um sowohl Rekonvaleszenzplasma als auch IVIG von SARS-CoV-2 für die Behandlung von COVID-19 zu bewerten.

Die FDA hat ein nationales erweitertes Zugangsprogramm für die Verwendung von Rekonvaleszentenplasma zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 genehmigt. Weitere Informationen finden Ärzte auf der Website des National Convalescent Plasma Project COVID-19. Personen, die sich seit mindestens zwei Wochen vollständig von COVID-19 erholt haben und an einer Plasmaspende interessiert sind, können sich an ihren örtlichen Blutspender oder ihr Plasmasammelzentrum wenden oder die Website des Amerikanischen Roten Kreuzes konsultieren.

Das nationale Transfusionszentrum in Mexiko hat Leitlinien für die Verwendung von Serum von Rekonvaleszentenpatienten veröffentlicht.

II. Definition des Problems:

Die Ausbreitungsrate der COVID-19-Infektion ist hoch. Bei Patienten mit Komorbiditäten und über 50 Jahren führte die Infektion zu der höchsten Rate an Atemwegsverschlechterungen und erforderte eine invasive mechanische Beatmung. Aufgrund des Fehlens einer spezifischen Behandlung wurden verschiedene Alternativen untersucht. Bei kritisch kranken Patienten hat sich die Verabreichung von menschlichem Immunglobulin und Plasma von rekonvaleszenten Patienten als mögliche Rettungstherapie herausgestellt. Die vorgeschlagenen Behandlungen verfügen aufgrund der routinemäßigen klinischen Anwendung in anderen Umgebungen über einen ausreichenden Sicherheitsspielraum. Aus diesem Grund und in Verbindung mit der dringenden Notwendigkeit, nach therapeutischen Alternativen zu suchen, sind kontrollierte Studien ohne Annahme einer Wirksamkeit erforderlich.

III. Begründung Die COVID-19-Infektion hat in fast allen Ländern zum Zusammenbruch der Gesundheitssysteme geführt, da eine große Zahl von Patienten Atemhilfe benötigt.

Es gibt keine Standardbehandlung für die Behandlung dieser Infektion und der Schwerpunkt lag auf der bereits bekannten Lebenserhaltung und Behandlung des Atemnotsyndroms bei schwerkranken Patienten.

Die empirisch eingesetzten Behandlungen weisen aufgrund der Erfahrung in anderen klinischen Umgebungen ein angemessenes Sicherheitsprofil auf.

Der Einsatz dieser empirischen Alternativen sollte auf klinischen Studien basieren, da Wirksamkeit und Sicherheit in der Gruppe der Patienten mit COVID-19 nicht angenommen werden sollten.

Das Miguel Hidalgo Centennial Hospital wurde als Krankenhauszentrum für COVID-19-Patienten ausgewiesen, die im Bundesstaat Aguascalientes keine Sozialversicherung haben.

IV. Hypothese

Bei Patienten mit einer COVID-19-Infektion mit schwerem Atemversagen oder Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung benötigen, ist die Plasmabehandlung rekonvaleszenter Patienten der Immunglobulinbehandlung überlegen, mit einem kürzeren Krankenhausaufenthalt und einer geringeren Komplikationsrate: Verschlechterung des Oxygenierungsindex oder Tod.

V. Allgemeine Ziele.

Zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Plasmaverabreichung von Rekonvaleszenzpatienten oder von Immunglobulin bei Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion mit schwerem Atemversagen oder einer mechanischen Beatmung.

Bewerten Sie die Virus-Clearance-Zeit mithilfe der PCR

VI. Methodik

Randomisierte kontrollierte Studie. Die eingeschlossenen Patienten werden randomisiert (2:1) und erhalten eines von zwei Manövern:

Gruppe 1: Von genesenen Patienten gespendetes Plasma wird unter strikter Einhaltung der folgenden Kriterien gewonnen:

• Anamnese eines klinischen Ereignisses mit Symptomen, die auf COVID-19 zurückzuführen sind, und ein positiver PCR-Test auf COVID-19
• Weitere Bestätigung eines negativen PCR-Tests auf COVID-19
• Um als Plasmaspender infrage zu kommen, müssen die PCR mindestens 14 Tage nach der letzten negativen PCR durchgeführt werden und es dürfen keine Symptome vorliegen, die auf eine COVID-19-Infektion zurückzuführen sind
• IgG-Antikörper gegen COVID-19 müssen als POSITIV bestätigt werden, wenn ein qualitativer Test verwendet wird
• Wenn eine Quantifizierung von IgG-Antikörpern für COVID-19 verfügbar ist, ist für die Aufnahme ein Titel > 1:640 erforderlich.
• Als einzige Methode zur Plasmaextraktion kommt die Apherese zum Einsatz. Es werden 400 ml Plasma infundiert

Gruppe 2: Humanes Immunglobulin 0,3 g/kg (5 Dosen)

VII. Definition der Variablen:

Tage des Krankenhausaufenthalts: Tage von der Aufnahme als COVID-Verdachtsfall mit Krankenhausaufenthaltskriterien bis zur Entlassung.

Kriterien für die Entlassung aus dem Krankenhaus: negative PCR für COVID-19, Sauerstoffsättigung der Umgebungsluft > 90 %, kein Fieber und keine Atemnot.

Sauerstoffergänzungsbedarf: Dieser basiert auf der Modalität und dem FiO2, die erforderlich sind, um eine Sättigung von 90 % der Umgebungsluft ohne Atemnot aufrechtzuerhalten.

Atemnotsyndrom: Atemfrequenz größer als 25 x Minute und Einsatz von Hilfsmuskeln.

Atemversagen: Sättigung der Umgebungsluft unter 90 % oder PO2 unter 60 mmHg. Septischer Schock: Bedarf an vasoaktiven Aminen, um den mittleren arteriellen Druck über 65 mmHg aufrechtzuerhalten, bei einem Patienten, der zuvor eine ausreichende Wasserbelebung erhalten hatte.

SOFA: Skala für organisches Versagen, die Folgendes umfasst: PaO2/FiO2-Verhältnis, Thrombozytenzahl, Bilirubin, Blutdruck, Glasgow-Skala und Nierenfunktion.

APACHE 2: Morbiditätsskala auf der Intensivstation. PaO2/FiO2-Index: Verhältnis des Sauerstoffdrucks zum eingeatmeten Sauerstoffanteil. RT-qPCR SARS-CoV-2: Quantitative Messung mittels RT-PCR-Methode, die normalerweise an Blut durchgeführt wird. Es wird als Ausgangspunkt für die Diagnose ausgewertet und dann wird an den Tagen 5, 14 und 21 ein Test wiederholt, um die Virusclearance zu beurteilen.

Entzündungsmarker: Laborstudien, die als Marker für die Schwere der Erkrankung verwendet werden, bestehen aus Procalcitonin, C-reaktivem Protein, Laktatdehydrogenase, Blutzytometrie, Dimer-D und Ferritin.